H)。电NMR(400MHz，CD3孤）：δ=δ= 7. 27 (m, 5H)，4. 17-3. 7 ( m, 3H)，3. 70 (s, 2H)，3. 64 (m,IH)，3. 37 (m, 3H)，2. 28 (m,IH)，2. 14 (m,IH)，1. 22 (d,J= 7Hz). MS(ESI)m/z205. 47([M+H]〇。
[0165] 实施例4 :Suvorexant的合成
[0166] 反应路线如下：
[0167]
[016引实施例4-1 :化合物10的合成
[0169]
[0170] 将1-甲基-2-(2Η-Ξ氮挫-2-基-)苯甲酸（4.lg，20. 2mmol)溶于二氯甲烧 (15血）中，7令却I菌J0°C，在通氮气的情况下，缓慢滴加草酉先氯（l.SmL，20mmo。和N,N-二甲 基甲酯胺化41血，5. 3mmol)，升溫至室溫，揽拌2小时，得到酷氯溶液。
[017。 将实施例1制备的化合物（时-1(5. 54g，20mmol，ee〉99% )置于二氯甲烧（100血） 中，加入Ξ乙胺（12g，120mmol)，室溫揽拌1小时，混匀，冷至(TC，将上述制得的酷氯溶液缓 慢滴入该混合物中，升溫至室溫，揽拌16小时，反应完成后，再加入50血的二氯甲烧，加入 饱和碳酸氨钢水溶液（40毫升），分离水层，有机相W饱和氯化钢水溶液洗涂后，W无水硫 酸儀干燥，得栋色油状物，W乙酸乙醋：正庚烧（体积比为5:1)脱色并重结晶，得淡黄色蜡 状固体7. 4g，即为化合物10,收率95%。LC-MS(ESI)m/z390. 51 ([M+田+)，化学纯度>96%， ee〉99%。
[0172]实施例 4-2:Suvorexant的合成
[0173]
[0174] 在250毫升的高压蓋中，将实施例4-1制备的化合物10(7. 2g，18. 5mmol)溶于甲 醇（70mL)中，加入10% (质量百分比）的Pd/C(2g)，W氮气充分置换空气，再W氨气置换 氮气，W氨气加压至70Psi，在室溫下反应16小时。反应结束后，W娃藻±过滤，甲醇洗涂， 合并反应液和洗涂液，减压浓缩至干，得到化合物10的脱苄基产物。未经提纯，直接用于反 应。
[0Π5] 向无水N，N-二甲基甲酯胺（100血）中加入上述化合物10的脱苄基产物 (5. 38g,ISmmol)、Ξ乙胺（7. 5血,54mmol)、2, 5-二氯苯并恶挫化 37g,ISmmol)，揽拌，加 热至75°C，待反应结束后，W乙酸异丙醋稀释，依次W0.Imol/L的盐酸、饱和碳酸氨钢水 溶液、水和饱和食盐水洗涂至中性，无水硫酸儀干燥，滤液加热至65°C，活性炭脱色，减压 浓缩至50毫升，加热至85°C，在2小时内缓慢降溫至65°C，加入30ml正庚烧，在2. 5小 时内，缓慢冷却至45°C，再加入420毫升的正庚烧，调节溶剂比例为正庚烧：乙酸异丙醋 =90 : 10,得到白色粉末状固体，W正庚烧：乙酸异丙醋=90 : 10的混合溶剂洗涂，再 单独W正庚烧洗，在70°C干燥，得到一白色粉末状晶体42. 4g，即为化合物Suvorexant，收 率 94%。M.P. 153Γ，[α]〇25=-12.l(c，1.0，Me0H).99. 5%ee。古NMR(CDCl3,300MHz) δ7. 80 (m, 3H)，7. 13 (m, 5H)，4. 58 (d,J= 12Hz)，3. 74 (m,6H)，2. 46 (m, 4H)，1. 82 (m,IH)，1. 3 2 (m, 3H);"CNMR(CDCl3, 125MHz) 170. 1，169. 7, 163. 1，162. 9, 147. 7, 144.8, 144.6, 138.6, 1 38. 2, 135.8, 135.6, 135. 5, 134. 1, 133. 7, 130.6, 129. 4, 129. 2, 109. 1, 52. 2, 51.6, 48. 9, 48. 4, 48. 1，47.6, 47. 3, 47. 1，45.6, 45. 1，44. 9, 44. 4, 43.8, 41. 0, 39.8, 36. 3, 35. 4, ：M. 2, 33. 9， 21. 0, 20. 9, 19. 9, 17. 9, 17.8, 16. 7 ;MS(ESI)m/z([M+H]〇451. 16。
【主权项】
1. 一种制备式（R) -I所示化合物或其盐的方法，该方法包括：还原式Int所示化合物， 得到式（R)-I所示化合物，其中：叫和ri2各自独立地为O或1，且ni和ri2不同时为0， Pgi为苄基或苯环被R'单取代或多取代的苄基， R'为不影响苄基的性质的取代基，可W为Cl4烷基或C14烷氧基，例如甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正 下基氧基、异下基氧基、仲下基氧基、叔下基氧基等不影响苄基的性质的取代基，优选为甲 氧基， 如果需要，将式（R)-I所示化合物转化为盐。2. 权利要求1的制备方法，其中Pg1为苄基、优选为苄基。3. 权利要求1的制备方法，其中还原式Int所示化合物的还原反应在溶剂中借助于还 原剂进行， 优选地，所述的还原剂选自氨化侣裡、棚烧、金属棚氨化物（例如棚氨化钢、棚氨化钟、 棚氨化锋，棚氨化裡等），优选为氨化侣裡； 优选地，所述的溶剂为酸类溶剂和控类溶剂（例如四氨巧喃、甲基叔下基酸、二异丙基 酸、甲苯等），优选为四氨巧喃； 优选地，所述的还原反应在回流状态下进行。4. 式Int所示化合物或其盐，其中：rii和n2各自独立地为0或1，且n1和n2不同时为0， Pgi为苄基或苯环被R'单取代或多取代的苄基， R'为不影响苄基的性质的取代基，可W为Cl4烷基或C14烷氧基，例如甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正 下基氧基、异下基氧基、仲下基氧基、叔下基氧基等不影响苄基的性质的取代基，优选为甲 氧基。5. 权利要求4的化合物，其中，PgI为苄基、优选为苄基。6. 权利要求4的化合物，其选自：其中化为苄基。7. 制备权利要求4-6任一项所述的式Int所示化合物的方法，该方法包括：脱去式II 所示化合物或其盐的保护基团Pg2,使之发生闭环反应，或者，先使式II所示化合物发生闭环反应，再脱去保护基团Pg2， 得到式I所示化合物，如果需要，将式I化合物转化为盐， 其中： rii、山、Pgi的定义如权利要求4-6所述， Ri选自：H、Cl、Br、甲氧基、甲基、叔下基氧基、径基、乙氧基，优选为Cl、甲氧基、叔下基 氧基， ?&为氨基保护基团，例如叔下氧幾基度OC)、节氧幾基（Cbz)、-COCFs,赞甲氧幾基(FMoc)、乙酷基等保护基，优选为叔下氧幾基度OC)。8. 权利要求7的制备方法，其中所述的闭环反应在碱的催化作用下进行，或者在缩合 剂的作用下进行， 优选地，所述的碱选自氨氧化钢、甲醇钢、甲基裡、正下基裡、碳酸飽，优选为甲醇钢或 碳酸飽， 优选地，所述的缩合剂选自：1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐巧DC)、N，N'-幾基二咪挫（CDI)、二环己基碳二亚胺值CC)、P0Cl3，、叠氮憐酸二苯醋值PPA)、双 (2-氧代-3-恶挫烷基）次憐酷氯度0P-C1)、氯代憐酸二乙醋值ECP)，优选为邸C; 优选地，所述的闭环反应在溶剂中进行，优选的溶剂选自：N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二 甲基乙酷胺、四氨巧喃、甲基叔下基酸、甲苯、1-径基苯并=挫、=乙胺等，进一步优选 N，N-二甲基甲酯胺、甲苯、1-径基苯并S挫、S乙胺； 优选地，脱去保护基团时所用的脱保护剂选自肥1和S氣乙酸，优选为肥1。9. 权利要求7或8的制备方法，其中，式II所示化合物由式SM所示化合物与式HI所 示化合物反应生成，其中Hi、叫、Pgi、P拓如权利要求7所述； Ri和R2各自独立地选自出、Cl、Br、甲氧基、叔下基氧基、径基、乙氧基， 优选地，式SM所示化合物与式III所示化合物在合适的溶剂中，在碱的存在下发生反 应，反应溫度为-5°C~65°C，优选为-5~(TC， 优选地，所述的合适的溶剂为选自二氯甲烧、=氯甲烧、1,2-二氯乙烧、乙酸乙醋、乙酸 异丙醋、四氨巧喃、乙酸、二异丙酸、甲基叔下基酸、N，N-二甲基甲酯胺中的一种或几种，优 选为二氯甲烧； 优选地，所用碱为选自S乙胺、S正下胺、D脚(1，8-二氮杂二环十一碳-7-締）、N，N-二 甲基苯胺、化晚中的一种或几种，优选为S乙胺或DBU。10. -种制备Suvorexant或其盐的方法，该方法包括：还原式Int所示化合物得到式 (R)-I所示化合物的步骤，其中：rii和n2各自独立地为0或1，且n1和n2不同时为0， Pgi为苄基或苯环被R'单取代或多取代的苄基， R'为不影响苄基的性质的取代基，可W为Cl4烷基或C14烷氧基，例如甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正 下基氧基、异下基氧基、仲下基氧基、叔下基氧基等不影响苄基的性质的取代基，优选为甲 氧基， 如果需要，将式（R)-I所示化合物转化为盐。
【专利摘要】本发明涉及(R)-I所示手性高哌嗪环化合物的制备方法，该方法包括还原式Int所示化合物，得到式(R)-I所示化合物。本发明还涉及式Int所示的新的中间体化合物。(R)-I所示手性高哌嗪环化合物是合成用于治疗睡眠障碍的药物Suvorexant的重要中间体。本发明的制备方法从起始原料即引入手性中心，在整个反应过程中，未采用会影响手性中心的反应和试剂，避免了手性拆分或手性催化剂等成本较高、收率较低的方法，工艺过程中无手性参与的反应，保证了产品的手性的纯度，仅使用常规的方法和设备，操作简单，条件温和，路线短，产率高，适合于工业化生产。
【IPC分类】C07D413/14, C07D243/08
【公开号】CN105367506
【申请号】CN201510893662
【发明人】刘开湘, 马红敏, 李凯
【申请人】华润双鹤药业股份有限公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2015年12月8日