专利名称：：用五氯化磷合成对-乙酰氨基苯磺酰氯的方法
技术领域：
：本发明属于磺胺类药物中间体制备
技术领域：
，特别涉及磺胺类药物的杀菌抑酶药物中间体的制备方法。
背景技术：
：目前，医药行业的主流支柱正在呈多元化方向发展。但是，磺胺类药物的地位却是不可动摇的。而作为磺胺类药物重要中间体的对-乙酰氨基苯磺酰氯，可广泛应用于磺胺类杀菌抑霉药物的制备，如磺胺噻唑、磺胺异噁唑、磺胺甲基异噁唑、磺胺吡啶、磺胺二甲异嘧啶等，其经济价值和社会效用是巨大的。另外，对-乙酰氨基苯磺酰氯还可应用于涂料、塑料等领域。因此，合成对-乙酰氨基苯磺酰氯是制备磺胺类药物的重要环节。为了对-乙酰氨基苯磺酰氯的生产利润最大化，不但要考虑其生产成本，还要考虑后处理过程，兼顾经济效益、社会效益，以社会总体利益最佳化为目标，使其综合效益达到最优化。现有合成对-乙酰氨基苯磺酰氯的方法，如现行生产的工艺是以乙酰苯胺和氯磺酸为原料，通过"一锅烩"的方法制得该产品，该方法的主要缺点是氯磺酸用量较大(为乙酰苯胺物质的量的4.92倍)，又没有回收氯磺酸工序，造成生产过程中氯磺酸利用率低，产品收率也随之降低(仅72%74%);过量的酸对设备腐蚀极为严重，大大降低的设备寿命，縮短设备使用周期，从而增大设备投资成本；此外，对后处理采用水洗的方法，由于氯磺酸极大过量，需要用较多水来洗涤，从而产生较多的废酸。随着环境问题的日益加剧，在国内外的共同要求下，对环境保护的重要性日益加深。尤其是在"三废"的处理上，是环保的重中之重。因此，废酸所带来的环境问题不可忽视。又如《天津化工》1990年第2期的"乙酰苯胺氯磺化反应的新方法"一文中，公开的方法2——氯化亚砜方法，即选择氯化亚砜作为氯化剂对现有合成方法进行改进，尽管收率最高可到90%，但还不能从根本上解决生产过程中产生的废酸问题，此时在生产过程中，氯磺酸的用量还较高，增加了生产成本，并且反应的尾气中增加了二氧化硫，尾气吸收时将氯化氢和二氧化硫一起吸收，二者很难分离，增加了废酸的处理成本，从而进一步增加了生产成本。
发明内容本发明的目的是针对现有对-乙酰氨基苯磺酰氯(P-ASC)合成方法的不足之处，提供一种用五氯化磷合成对-乙酰氨基苯磺酰氯的方法。用五氯化磷作为氯化剂，代替过量的氯磺酸合成P-ASC，具有氯磺酸用量少，生产成本低，废酸大为减少，废水负荷小，产品收率高等特点。本发明的反应机理首先，乙酰苯胺中苯环上的对位氢被氯磺酸中的磺酸基团取代；其次，磺酸基团中的羟基被氯化剂中的氯取代。其中第一歩是快速步，故磺化反应迅速彻底。由于乙酰氨基是第一类定位基，故绝大部分磺酸基进攻乙酰氨基的对位，能够得到比较纯的P-ASC，产生的小分子氯化氢脱离体系。第二步是平衡反应，为整个反应的决速步骤。在氯化过程中，五氯化磷作为一种优良的氯化剂，不仅可以将对-乙酰氨基苯磺酸生成P-ASC，而且还可以把第一步反应中生成的硫酸转化成氯磺酸，进一步提高产品收率。此外，本发明加入适量助剂。一方面，助剂与硫酸作用促使平衡反应朝着正向进行；另一方面，还可以与过量的氯磺酸反应，得到的氯磺酸盐也可跟乙酰苯胺反应生成P-ASC。与传统工艺相比，本发明的产品收率有明显提高。本发明的目的是这样实现的一种用五氯化磷合成对-乙酰氨基苯磺酰氯的方法，以乙酰苯胺和氯磺酸为原料，用五氯化磷为氯化剂，以氯仿或四氯化碳为有机溶剂，在干燥助剂的作用下，经磺化和氯化反应及分离、洗涤后制得产品，具体的歩骤如下(1)磺化反应以乙酰苯胺和氯磺酸为原料，先对氯磺酸进行稀释，即按氯磺酸:有机溶剂(如氯仿或四氯化碳)的体积比为1:1.0-1.2的比例，将氯磺酸和有机溶剂置于容器中，搅拌混合均匀，制备出氯磺酸稀释液。然后按乙酰苯胺:氯磺酸稀释液中的氯磺酸摩尔比为1:2.00~2.95的比例，在氯磺酸稀释液中，在12~18°。温度下，分3~5批边搅拌边加入乙酰苯胺(99%纯度)。待乙酰苯胺加入完毕后，继续搅拌2535分钟。再边搅拌边升温至5459°C，保温进行磺化反应60~75分钟就制备出磺化液。对磺化反应产生的尾气用清水吸收，经浓缩后可以得到副产品盐酸溶液再利用。最后，按磺化液氯化铵干燥助剂的摩尔比为1:0.001-0.018的比例，在磺化液中加入氯化铵干燥助剂，搅拌510分钟，用以消耗磺化反应体系中产生的废酸，促使磺化反应的平衡朝正向进行，制备出磺化油。(2)氯化反应第(1)步完成后，先按第(1)步制备出的磺化油有机溶剂(如氯仿或四氯化碳)的体积比为l:0.50.8的比例，在磺化油中加入有机溶剂搅拌溶解，用以降低磺化油的粘稠度，制备出磺化油稀释液。然后按磺化油稀释液中所消耗的乙酰苯胺:五氯化磷氯化剂的摩尔比为1:0.92-1.39的比例，在磺化油稀释液中加入五氯化磷氯化剂，搅拌升温至597rC，保温进行氯化反应150-180分钟制备出氯化反应液。对氯化反应产生的尾气由清水吸收，经浓缩后可以得到副产品盐酸溶液。G)分离、洗涤第(2)步完成后，将第(2)步制备出的氯化反应液泵入05'C的冰水中，搅拌至无气体冒出为止，并在05'C的冰水中静置812小时，再抽滤分离，分别收集滤液和滤渣。对洗涤液，经浓縮后制得到含磷的无机酸溶液，直接卖给化肥加工厂再利用，以提高副产品的附加值；对滤渣用05'C的冰水进行洗涤至用刚果红试纸不变色为止，就制备出产率为72.6~90.1%的对-乙酰氨基苯磺酰氯产叫o本发明采用上这技术方案后，主要有以下效果(1)产品收得率高。本发明方法合成的P-ASC收率可高达90.1。/。，比现有工业生产的最高收率74%有很大提高，也与文献收率的最高值卯％略有提高。(2)大大减少氯磺酸的用量。目前工业生产的磺酸用量为1:4.92(与乙酰苯胺相比)，而本发明磺酸用量仅为1:2.002.95(与乙酰苯胺相比)，酸用量的减少可以降低后处理的成本，尤其是降低洗废酸的用水量，节约宝贵的水资源，降低生产成本。从环境上说，废酸的减少也是满足环保要求、符合社会大趋势的要去。(3)延长设备的使用周期，减小设备投资。由于本发明方法在生产过程中产生的废酸减少，极大的降低了对设备的腐蚀，延长设备的使用寿命，从而进一步降低生产成本。(4)尾气用清水吸收。由于尾气仅含有氯化氢，故将尾气吸收液浓縮后可以增加副产品的附加值，而文献的氯化亚砜尾气中含有二氧化硫，使混酸的附加值大大降低。(5)由于氯化剂五氯化磷的引入，虽然会不可避免的产生含磷无机物。但是，含有磷无机酸可以直接卖给化肥加工厂再利用，并不造成对环境的影响。(6)本发明方法对原有工业生产的设备改变较小，从而节省重复建设投资，便于工业生产推广应用。采用本发明方法制备出的产品，可广泛应用于磺胺类杀菌抑霉药物制备。如磺胺噻唑、磺胺异噁唑、磺胺甲基异噁唑、磺胺吡锭、磺胺二甲异喷啶等，另外，它也可作为合成染料的中间体，被广泛应用于涂料、塑料、农药等行业中。具体实施例方式下面结合具体实施方式，进一步说明本发明。实施例l一种用五氯化磷合成对-乙酰氨基苯磺酰氯的方法的具体步骤如下(1)磺化反应以乙酰苯胺和氯磺酸为原料，先对氯磺酸进行稀释，即按氯磺酸:氯仿有机溶剂的体积比为1:1.1的比例，将氯磺酸和氯仿有机溶剂置于容器中，搅拌混合均匀，制备出氯磺酸稀释液。然后按乙酰苯胺:氯磺酸稀释液中的氯磺酸摩尔比为1:2.95的比例，在氯磺酸稀释液中，在14。C温度下，分4批边搅拌边加入乙酰苯胺(99%纯度)。待乙酰苯胺加入完毕后，低温搅拌30分钟。再边搅拌边升温至59。C，保温进行磺化反应60分钟就制备出磺化液。对磺化反应产生的尾气用清水吸收，经浓缩后制得到副产品盐酸溶液再利用。最后，按磺化液氯化铵干燥助剂的摩尔比为1:0.001的比例，在磺化液中加入氯化钹干燥助剂，搅拌5分钟，用以消耗磺化反应体系中产生的废酸，促使磺化反应的平衡朝正向进行，制备出磺化油。(2)氯化反应第(1)步完成后，先按第(1)步制备出的磺化油氯仿有机溶剂的体积比为1:0.7的比例，在磺化油中加入氯仿有机溶剂搅拌溶解，用以降低磺化油的粘稠度，制备出磺化油稀释液。然后按磺化油稀释液中所消耗的乙酰苯胺:五氯化磷氯化剂的摩尔比为1:1.38的比例，在磺化油稀释液中加入五氯化磷氯化剂，搅拌升温至59'C进行氯化反应，保温进行氯化反应180分钟制备出氯化反应液。对氯化反应产生的尾气由清水吸收，经浓縮后可以得到副产品，溶液。(3)分离、洗涤第(2)步完成后，将第(2)歩制备出的氯化反应液泵入O'C的冰水中，搅拌至无气体冒出为止，并在0'C的冰水中静置12小时，再抽滤分离，分别收集滤液和滤渣。对洗涤液，经浓縮后制得到含磷的无机酸溶液，直接卖给化肥加工厂再利用，以提高副产品的附加值；对滤渣用0'C的冰水进行、洗涤至用刚果红试纸不变色为止，就制备出产率为90.1%的对-乙酰氨基苯磺酰氯产品。实施例2一种用五氯化磷合成对-乙酰氨基苯磺酰氯的方法的具体步骤如下第(1)步中，氯磺酸氯仿有机溶剂的体积比为1:1.0，乙酰苯胺氯磺酸稀释液中的氯磺酸摩尔比为1:2.50，在12'C下，分5批边搅拌边加入乙酰苯胺，继续搅拌25分钟，再边搅拌边升温至59'C,并保温60分钟，按磺化液氯化铵干燥剂的摩尔比为1:0.018，搅拌10分钟；第(2)步中，磺化油氯仿有机溶剂的体积比为1:0.8，磺化油稀释液中所消耗的乙酰苯胺五氯化磷氯化剂的摩尔比为1:0.92，搅拌升温至59'C，并保温进行氯化反应150分钟；第(3)步中，在5。C的冰水中静置8小时，就制备出产率为72.6%的对-乙酰氨基苯磺酰氯产品。实施例3一种用五氯化磷合成对-乙酰氨基苯磺酰氯的方法的具体步骤如下第(1)步中，氯磺酸四氯化碳有机溶剂的体积比为1:1.1，乙酰苯胺:氯磺酸稀释液中的氯磺酸摩尔比为1:2.00,在15。C下，分5批边搅拌边加入乙酰苯胺，继续搅拌32分钟，再边搅拌边升温至54'C，并保温65分钟，按磺化液:氯化铵干燥剂的摩尔比为1:0.011，搅拌10分钟；第(2)步中，磺化油氯仿有机溶剂的体积比为1:0.7，磺化油稀释液中所消耗的乙酰苯胺:五氯化磷氯化剂的摩尔比为1:1.39，搅拌升温至66。C，并保温进行氯化反应180分钟；第(3)步中，在3。C的冰水中静置9小时，就制备出产率为75.8%的对-乙酰氨基苯磺酰氯产品。实施例4一种用五氯化磷合成对-乙酰氨基苯磺酰氯的方法的具体步骤如下第(1)步中，氯磺酸四氯化碳有机溶剂的体积比为1:1.2，乙酰苯胺氯磺酸稀释液中的氯磺酸摩尔比为1:2.00，在18'C下，分3批边搅拌边加入乙酰苯胺，继续搅拌35分钟，再边搅拌边升温至59'C，并保温75分钟，按磺化液:氯化铵干燥剂的摩尔比为1:0.011，搅拌9分钟；第(2)步中，磺化油氯仿有机溶剂的体积比为1:0.5，磺化油稀释液中所消耗的乙酰苯胺:五氯化磷氯化剂的摩尔比为1:1.39，搅拌升温至7rC，并保温进行氯化反应180分钟；第(3)步中，在2。C的冰水中静置12小时，就制备出产率为80.3%的对-乙酰氨基苯磺酰氯产品。实验结果1、将实施例1~4制备的P-ASC，在不同溶剂和不同原料下，进行收率检测，结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>2、将实施例3~4制备的P-ASC，在同一溶剂和原料配比下，在不同反应温度下，进行收率检测，结果如下实施例溶剂磺化温度(。c)氯化温度(。c)原料摩尔比(乙酰苯胺:氯磺酸:五氯化磷)产品收率四氯化碳54591:2.00:1.3975.8%4四氯化碳66711:2.00:1.3980.3%从上述实验结果知:(1)氯磺酸的用量对产品收率的影响。氯磺酸的用量越高，产品收率就越高。本发明方法制备P-ASC的收率高达90.iy。，高于现有工业生产74%的最高收率，而氯磺酸的用量从工厂的4.92降低到2.95，从而使废水负荷大大减少，生产成本大为降低。(2)反应温度对产品收率的影响。从实施例3、4看出，在同一溶剂和原料配比下，对实施例4的磺化和氯化温度均提高5'C，减少氯磺酸用量却达到相近的产品收率。说明温度对产品收率有明显的影响，适当的升高温度可以降低磺酸的用量，提高磺酸的磺化利用率，同时也减少过量磺酸的浪费，进一步降低生产成本。权利要求1.一种用五氯化磷合成对-乙酰氨基苯磺酰氯的方法，其特征在于具体步骤如下(1)磺化反应以乙酰苯胺和氯磺酸为原料，先按氯磺酸∶氯仿或四氯化碳的有机溶剂的体积比为1∶1.0～1.2的比例，将氯磺酸和氯仿或四氯化碳的有机溶剂置于容器中，搅拌混合均匀，然后按乙酰苯胺∶氯磺酸稀释液中的氯磺酸摩尔比为1∶2.00～2.95的比例，在氯磺酸稀释液中，在12～18℃温度下，分3～5批边搅拌边加入乙酰苯胺，待乙酰苯胺加入完毕后，继续搅拌25～35分钟，再边搅拌边升温至54～59℃，保温进行磺化反应60～75分钟，对磺化反应产生的尾气用清水吸收，最后，按磺化液∶氯化铵干燥助剂的摩尔比为1∶0.001～0.018的比例，在磺化液中加入氯化铵干燥助剂，搅拌5～10分钟；(2)氯化反应第(1)步完成后，先按第(1)步制备出的磺化油∶氯仿或四氯化碳的有机溶剂的体积比为1∶0.5～0.8的比例，在磺化油中加入氯仿或四氯化碳的有机溶剂搅拌溶解，然后按磺化油稀释液中所消耗的乙酰苯胺∶五氯化磷氯化剂的摩尔比为1∶0.92～1.39的比例，在磺化油稀释液中加入五氯化磷氯化剂，搅拌升温至59～71℃，保温进行氯化反应150～180分钟，对氯化反应产生的尾气用清水吸收；(3)分离、洗涤第(2)步完成后，将第(2)步制备出的氯化反应液泵入0～5℃的冰水中，搅拌至无气体冒出为止，并在0～5℃的冰水中静置8～12小时，再抽滤分离，分别收集滤液和滤渣，对洗涤液，经浓缩后制得到含磷的无机酸溶液，对滤渣用0～5℃的冰水进行洗涤至用刚果红试纸不变色为止，就制备出产率为72.6～90.1％的对-乙酰氨基苯磺酰氯产品。2.按照权利要求l所述的用五氯化磷合成对-乙酰氨基苯磺酰氯的方法，其特征在于具体方法步骤如下第(1)步中，氯磺酸:氯仿有机溶剂的体积比为1:1.1，乙酰苯胺:氯磺酸稀释液中的氯磺酸摩尔比为1:2.95，在14'C下，分4批边搅拌边加入乙酰苯胺，继续搅拌30分钟，再边搅拌边升温至59'C，并保温60分钟，按磺化液:氯化铵干燥剂的摩尔比为1:0.001，搅拌5分钟；第(2)步中，磺化油氯仿有机溶剂的体积比为1:0.7，磺化油稀释液中所消耗的乙酰苯胺:五氯化磷氯化剂的摩尔比为1:1.38，搅拌升温至59°C，并保温进行氯化反应180分钟；第(3)步中，在0'C的冰水中静置12小时，就制备出产率为90.1%的对-乙酰氨基苯磺酰氯产品。3.按照权利要求1所述的用五氯化磷合成对-乙酰氨基苯磺酰氯的方法，其特征在于具体方法步骤如下第(1)步中，氯磺酸:氯仿有机溶剂的体积比为1:1.0，乙酰苯胺:氯磺酸稀释液中的氯磺酸摩尔比为1:2.50，在12'C下，分5批边搅拌边加入乙酰苯胺，继续搅拌25分钟，再边搅拌边升温至59i:，并保温60分钟，按磺化液:氯化铵干燥剂的摩尔比为1:0.018，搅拌10分钟；第(2)步中，磺化油氯仿有机溶剂的体积比为1:0.8，磺化油稀释液中所消耗的乙酰苯胺:五氯化磷氯化剂的摩尔比为1:0.92，搅拌升温至59°C，并保温进行氯化反应150分钟；第(3)步中，在5'C的冰水中静置8小时，就制备出产率为72.6%的对-乙酰氨基苯磺酰氯产品。4.按照权利要求1所述的用五氯化磷合成对-乙酰氨基苯磺酰氯的方法，其特征在于具体方法步骤如下第(1)步中，氯磺酸四氯化碳有机溶剂的体积比为1:1.1，乙酰苯胺:氯磺酸稀释液中的氯磺酸摩尔比为1:2.00，在15。C下，分5批边搅拌边加入乙酰苯胺，继续搅拌32分钟，再边搅拌边升温至54°C，并保温65分钟，按磺化液:氯化铵干燥剂的摩尔比为1:0.011，搅拌10分钟；第(2)步中，磺化油氯仿有机溶剂的体积比为1:0.7，磺化油稀释液中所消耗的乙酰苯胺:五氯化磷氯化剂的摩尔比为1:1.39，搅拌升温至66°C，并保温进行氯化反应180分钟；第(3)步中，在3'C的冰水中静置9小时，就制备出产率为75.8%的对-乙酰氨基苯磺酰氯产品。5.按照权利要求1所述的用五氯化磷合成对-乙酰氨基苯磺酰氯的方法，其特征在于具体方法步骤如下-第(1)步中，氯磺酸四氯化碳有机溶剂的体积比为1:1.2，乙酰苯胺:氯磺酸稀释液中的氯磺酸摩尔比为1:2.00，在18'C下，分3批边搅拌边加入乙酰苯胺，继续搅拌35分钟，再边搅拌边升温至59°C，并保温75分钟，按磺化液:氯化铵干燥剂的摩尔比为1:0.011，搅拌9分钟；第(2)步中，磺化油氯仿有机溶剂的体积比为1:0.5，磺化油稀释液中所消耗的乙酰苯胺:五氯化磷氯化剂的摩尔比为1:1.39，搅拌升温至71'C，并保温进行氯化反应180分钟；第(3)步中，在2'C的冰水中静置12小时，就制备出产率为80.3%的对-乙酰氨基苯磺酰氯产品。全文摘要一种用五氯化磷合成对-乙酰氨基苯磺酰氯的方法，涉及磺胺类药物的杀菌抑霉药物中间体的制备方法。本发明以乙酰苯胺和氯磺酸为原料，用五氯化磷为氯化剂，在有机溶剂的作用下，经磺化和氯化反应及分离、洗涤后制得产品。本发明方法具有氯磺酸用量少，产品收率高，产生的废酸少，副产物可再利用，生产成本低，便于推广应用等效果。采用本发明方法制备出的产品，可广泛应用于磺胺类抑霉药物的制备，并可广泛应用于涂料、塑料、农药等行业中。文档编号C07C309/88GK101613308SQ20091010442公开日2009年12月30日申请日期2009年7月24日优先权日2009年7月24日发明者刘子林,张红晶,罗自萍,董立春,谭世语,晶邹,杨阳,魏顺安申请人:重庆大学