专利名称：一种3-n-甲酰化氨基吡唑化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的制备方法。
背景技术：
别嘌醇(allopurinol，别嘌呤醇)为次黄嘌呤的异构体，其药物制品是一种抗痛风药—— 别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶(XanthineOxidase, XO)，即阻止次黄 嘌呤和黄嘌呤在人体内代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成。使血和尿中的尿酸含量降低到 溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，同时，还有助于痛风病人组 织内的尿酸结晶重新溶解。由于在合成别嘌醇的过程中，会发生副反应，要衍生出含量极少 的3-N-甲酰化氨基吡唑化合物。于是，在对别嘌醇进行理化性质以及临床药理研究中，就必 须考虑3-N-甲酰化氨基吡唑化合物所造成的影响。然而，由于3-N-甲酰化氨基吡唑化合物在 别嘌醇中的含量极少，于是，就给在提取、提纯3-N-甲酰化氨基吡唑化合物造成了极大困难。 所以，到目前为止，在人们还无法得到足够数量的纯度较高的3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的 情况下，还没法对3-N-甲酰化氨基吡唑化合物给别嘌醇在理化性质、乃至临床应用的影响进 行有效的研究。也即，急需一种能够直接制备3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的方法。
发明内容
本发明的目的是，针对现有技术的不足与实际需要，提供一种能够直接合成出3-N-甲酰 化氨基吡唑化合物的制备方法。
实现本发明目的之方案是这样一种3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的制备方法，该制备方法 包括如下步骤
(1)在反应容器里，将3-氨基吡唑化合物溶入酰化试剂和甲酸的混合溶液中。其中，酰 化试剂与甲酸的容积比为60: 1，并根据3-氨基吡唑化合物的浓度，过量地配置酰化试剂和甲酸混合溶液，以利3-氨基吡唑化合物完全转换。然后，在微波作用下充分搅拌，并加热、 保温40min。其中，微波功率为900W，反应温度为100"C。
(2) 反应结束后，冷却至室温，然后抽滤除去未反应的酰化试剂和甲酸混合溶液，得含 3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的粗产品。
(3) 对含3-N-甲酰化氨基P比唑化合物的粗产品用蒸馏水冲洗，然后进行干燥。
(4) 再用质量比为130 180 : 1蒸镏水溶解第(3)步所得的干燥粗产品，以让其重结晶；
(5) 抽滤结晶水，再对所得3-N-甲酰化氨基吡唑化合物进行干燥。
在本发明合成3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的过程中，酰化试剂既是让3-氨基吡唑化合物 进行转换的反应物，也是溶解3-氨基吡唑化合物的溶剂，因此，以过量地配置酰化试剂和甲 酸(HCOOH)为宜。其中，甲酸是把所述溶剂调节至酸性环境、促进反应能够正常进行的 催化剂；在微波作用下，不但能够加速3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的合成，而且产率高(在 80% 98%之间)、纯度高。
简言之，本发明是一种操作简便，产率与纯度均较高的直接制备3-N-甲酰化氨基吡唑化 合物的方法，进而能够使人们对3-N-甲酰化氨基吡唑化合物给别嘌醇在理化性质、乃至临床 应用的影响进行有效的研究。
下面再结合具体实施方式
，对本发明作进一步说明。
具体实施例方式
一种3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤
(1) 在反应容器里，将3-氨基吡唑化合物溶入酰化试剂和甲酸的混合溶液中。其中，酰 化试剂与甲酸的容积比为60: 1，并根据3-氨基吡唑化合物的浓度、过量地配置酰化试剂和 甲酸混合溶液，以利3-氨基吡唑化合物完全转换。然后，在微波作用下充分搅拌，并加热、 保温40min。其中，微波功率为卯OW，反应温度为IOO'C。
(2) 反应结束后，冷却至室温，然后抽滤除去未反应的酰化试剂和甲酸混合溶液，得含 3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的粗产品。
(3) 对含3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的粗产品用蒸馏水冲洗，然后进行干燥。(4) 再用质量比为130 180 : 1蒸馏水溶解第(3)步所得的干燥粗产品，以让其重结晶。
(5) 抽滤结晶水，再对所得3-N-甲酰化氨基吡唑化合物进行干燥。
披露至此，对本领域技术人员而言，已经能够制备出满足需要的3-N-甲酰化氨基吡唑化 合物了。
进一步讲，在本具体实施方式
中，所述3-氨基吡唑化合物和3-N-甲酰化氨基吡唑化合物 的通式分别为
和
NH，
NHCOH
其中，基团R为-CONH2， -COOCH2CH3、或-H
艮P: 3-氨基吡唑化合物是3-氨基吡唑-4-甲酸胺半硫酸盐、3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯、或者 3-氨基吡唑；3-N-甲酰化氨基吡唑化合物为3-N-甲酰化氨基吡唑-4-甲酰胺、3-N-甲酰化氨基 吡唑_4_甲酸乙酯、或者3-N-甲酰化氨基吡唑。
在步骤(l)中的反应式为
+ 酰化剂
HCOOH
微波加热
如
NHCOH
更进一步讲，在本具体实施方式
中，所述酰化试剂为甲酰胺或者原甲酸三乙酯。
本发明在实验室进行过验证，下面用验证例来本发明做进一步说明。 验证例1:
由3-氨基吡唑-4-甲酸胺半硫酸盐制备3-N-甲酰化氨基吡唑-4-甲酰胺。
其过程见以下反应式l:
5<formula>formula see original document page 6</formula>
反应式l
合成步骤将30g (0.171 mol) 3-氨基吡唑-4-甲酸胺半硫酸盐及2mL甲酸加入到120mL (3.021 mol)甲酰胺中，在微波反应器中搅拌加热至100°C，并保温反应40min;冷却，抽 滤除去过多的甲酰胺，蒸馏水洗涤，干燥；粗产品用蒸馏水按照1 : 140进行重结晶，得到 3-N-甲酰化氨基吡唑-4-甲酰胺23.9g，产率为90.5%。
红外吸收光谱分析
IR(cm"， KBr ) : 1708.4 (OCH)， 1671.5 OC-O酰胺I带)，1614.4 (酰胺II带)， 1101.4 (=N-NH-)， 1459.2 (吡唑环上C-C)， 1515.2 (吡唑环上-C-N)。
在红外吸收光谱检测数据中，各个主要键的吸收波长均能找到，从而验证了我们合成的 产物是3-N-甲酰化氨基吡唑-4-甲酰胺。
核磁共振分析
'H-NMR S/ppm( 500MHz, CD3OD ): 4.566 (2H， -NH2 )， 8.078 (1H,-NH-OO )，
8.953 (1H,〉NH )， 8.382 (1H,-N = CH-)。
通过核磁共振检测分析，测定得到的H元素的原子个数比我们的产物的分子式中的原子 个数少一个，这是由于羰基上的氢比较活泼，容易与氘代溶剂发生交换，从而使得该氢的化 学位移检测不到。另外，各原子之间相连形成不同的化学键，使得这些原子处于不同的化学 环境当中，在进行核磁共振检测时，表现出不同的化学位移，我们通过核磁共振检测得到的 数据分析其结构与我们的目标产物相符合，从而验证了我们合成的产物是3-N-甲酰化氨基吡 唑-4-甲酰胺。
元素分析
C%: 39.75， N%: 33.50， 0%: 26.75 (理论值:C%: 38.96， N%: 36.36， 0%: 20.78)。
检测得到的主要元素在化合物中所占的质量比与我们通过分子式计算得到的数据基本相符合，从而验证了我们合成的产物是3-N-甲酰化氨基吡唑-4-甲酰胺。
验证例2:
由3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯制备3-N-甲酰化氨基吡唑-4-甲酸乙酉旨。
其过程见以下反应式2:<image>image see original document page 7</image>
合成步骤将30g(0.194mol)3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯及2mL甲酸加入到120mL(3.021mo1) 甲酰胺中，在微波反应器中搅拌加热至100°C，并保温反应40min;冷却抽滤去过多的甲酰 胺，蒸馏水洗涤，干燥；粗产品用蒸馏水按照1 : 130进行重结晶，得到3-N-甲酰化氨基吡 唑-4-甲酸乙酯31.6g，产率为89.0%。
红外吸收光谱分析
IR(cm-1， KBr ) : 1695.6 (OCH)， 1393.5 (OC-0)， 1542.0 (-N-NH-)， 3329.2 (N-H)， 1393.5 (吡唑环上OC)， 1613.7 (吡唑环上C-C)， 2980.9， 1439.5 (-CH3 )， 2899.0， 1490.8 (-CH2-)o
在红外吸收光谱检测分析数据中，各个主要键的吸收波长均能找到，从而验证了我们合 成的产物是3-N-甲酰化氨基吡唑-4-甲酸乙酯。 核磁共振分析
'H-NMR S/ppm (500MHz, CDC13 ): 1.379 ( 3H, — CH3 ), 4.351 (2H, —CH2—)， 7.835
(1H, =CH- )， 9.708 ( 1H， >NH), 8.496 ( 1H, -NH-C=0 )。
通过核磁共振检测分析，测定得到的H元素的原子个数比我们的产物的分子式中的原子 个数少一个，这是由于羰基上的氢比较活泼，容易与氖代溶剂发生交换，从而使得该氢的化 学位移检测不到。另外，各原子之间相连形成不同的化学键，使得这些原子处于不同的化学环境当中，在进行核磁共振检测时，表现出不同的化学位移，我们通过核磁共振检测得到的 数据分析其结构与我们的目标产物相符合，从而验证了我们合成的产物是3-N-甲酰化氨基吡 唑-4-甲酸乙酯。 元素分析
C%: 49.44， N%: 22.89， 0%: 27.67 (理论值:C%: 45.90， N%: 22.95， 0%: 26.23)。
检测得到的主要元素在化合物中所占的质量比与我们通过分子式计算得到的数据基本 相符合，从而验证了我们合成的产物是3-N-甲酰化氨基吡唑-4-甲酸乙酯。 质谱分析M+ (分子离子峰)183。
质谱分析得到的分子离子峰的数值与我们根据分子式计算得到的分子量的大小一致，从 而验证了我们合成的产物是3-N-甲酰化氨基吡唑-4-甲酸乙酯。 验证例3:
由3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯制备3-N-甲酰化氨基吡唑-4-甲酸乙酯。 其过程见以下反应式3:
H,CH，COOC
HCOOH
,N + CH(OCH2CH3)3
微波加热
H3CH2COOC
NH，
NHCOH
反应式3
合成步骤将30g(0.194mol)3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯及2mL甲酸加入至Ul20mL(0.721mo1) 原甲酸三乙酯中，在微波反应器中搅拌加热至IO(TC，并保温反应40min;减压蒸去大部分 原甲酸三乙酯，冷却，抽滤，蒸馏水洗涤，干燥；粗产品用蒸馏水按照l : 150进行重结晶， 得到3-N-甲酰化氨基吡唑-4-甲酸乙酯28.9g，产率为81.4%。
红外光谱分析
IR(cm"， KBr ) : 1696.0 (0=CH)， 1394.5 (0=0 0)， 1542.8 (N國NH-)， 3329.4 (N國H)， 1394.0 (吡唑环上CK:)， 1613.9 (吡唑环上C-C)， 2970.0， 1438.5 (-CH, )， 2919.0， 1460.8
(-CH，-)。
8在红外吸收光谱检测分析数据中，各个主要键的吸收波长均能找到，从而验证了我们合 成的产物是3-N-甲酰化氨基吡唑-4-甲酸乙酯。 核磁共振分析
'H陽NMR S/ppm (500MHz, CDC13): 1.381 (3H, -CH3 ), 4.355 (2H, -CH广)，7.836 (1H, =CH- ), 9.710 ( 1H, >NH ), 8.502 ( 1H, -NH-C=0 )。
通过核磁共振检测分析，测定得到的H元素的原子个数比我们的产物的分子式中的原子 个数少一个，这是由于羰基上的氢比较活泼，容易与氖代溶剂发生交换，从而使得该氢的化 学位移检测不到。另外，各原子之间相连形成不同的化学键，使得这些原子处于不同的化学 环境当中，在进行核磁共振检测时，表现出不同的化学位移，我们通过核磁共振检测得到的 数据分析其结构与我们的目标产物相符合，从而验证了我们合成的产物是3-N-甲酰化氨基吡 唑-4-甲酸乙酯。
元素分析
C%: 46.45， N%: 23.18， 0%: 25.35 (理论值:C%: 45.90， N%: 22.95， 0%: 26.23)。
检测得到的主要元素在化合物中所占的质量比与我们通过分子式计算得到的数据基本 相符合，从而验证了我们合成的产物是3-N-甲酰化氨基吡唑-4-甲酸乙酯。 质谱分析M+ (分子离子峰)183。
质谱分析得到的分子离子峰的数值与我们根据分子式计算得到的分子量的大小一致，从 而验证了我们合成的产物是3-N-甲酰化氨基吡唑-4-甲酸乙酯。 验证例4:
由3-氨基吡唑制备3-N-甲酰化氨基吡唑。 其过程见以下反应式4:
HCONH
微波加热
HCOOH
丽COH
反应式4合成步骤将20g (0.241 mol) 3-氨基吡唑及2mL甲酸加入到120 mL (3.021 mol)甲 酰胺中，在微波反应器中搅拌加热至10(TC，并保温反应40min;冷却抽滤去过多的甲酰胺， 蒸馏水洗涤，干燥;粗产品用蒸馏水按照l : 180进行重结晶，得到3-N-甲酰化氨基吡唑22.8g， 产率为85.3%。
红外光谱分析
IR (cm"， KBr ) : 1688.3 (0=CH)， 3135.1， 3201.3 (N-H)， 1329.4 (C陽N)， 1621.0 (OC)， 1540.0 (ON), 1307.4 (C-H)，。
在红外吸收光谱检测分析数据中，各个主要键的吸收波长均能找到，从而验证了我们合 成的产物是3-N-甲酰化氨基吡唑。 核磁共振分析
'H-NMR 5/ppm (500MHz, CDC13 ): 7.585 ( 1H， =CH-)， 7.105 ( 1H, =CH-), 11.801
(1H, >NH), 8.356 ( 1H, -NH-C=0 )。
通过核磁共振检测分析，测定得到的H元素的原子个数比我们的产物的分子式中的原子 个数少一个，这是由于羰基上的氢比较活泼，容易与氘代溶剂发生交换，从而使得该氢的化 学位移检测不到。另外，各原子之间相连形成不同的化学键，使得这些原子处于不同的化学 环境当中，在进行核磁共振检测时，表现出不同的化学位移，我们通过核磁共振检测得到的 数据分析其结构与我们的目标产物相符合，从而验证了我们合成的产物是3-N-甲酰化氨基吡 唑。
元素分析
C%: 44.00， N%: 38.12， 0%: 14.33 (理论值:C%: 43.24， N%: 37.84， 0%: 14.41)。
检测得到的主要元素在化合物中所占的质量比与我们通过分子式计算得到的数据基本 相符合，从而验证了我们合成的产物是3-N-甲酰化氨基吡唑。
权利要求
1.一种3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤(1)在反应容器里，将3-氨基吡唑化合物溶入酰化试剂和甲酸的混合溶液中；其中，酰化试剂与甲酸的容积比为60∶1，并根据3-氨基吡唑化合物的浓度，过量地配置酰化试剂和甲酸混合溶液，以利3-氨基吡唑化合物完全转换；然后，在微波作用下充分搅拌，并加热、保温40min；其中，微波功率为900W，反应温度为100℃；(2)反应结束后，冷却至室温，然后抽滤除去未反应的酰化试剂和甲酸混合溶液，得含3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的粗产品；(3)对含3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的粗产品用蒸馏水冲洗，然后进行干燥；(4)再用质量比为130～180∶1蒸馏水溶解第(3)步所得的所述干燥粗产品，以让其重结晶；(5)抽滤结晶水，再对所得3-N-甲酰化氨基吡唑化合物进行干燥。
2.如权利要求1所述3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的制备方法，其特征是，所述3-氨基 吡唑化合物的通式和所述3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的通式分别为<formula>formula see original document page 2</formula>其中，基团R为-CONH2， 在所述步骤(l)中的反应式为:<formula>formula see original document page 2</formula>
3.如权利要求1或2所述3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的制备方法，其特征是，所述酰 化试剂为甲酰胺或者原甲酸三乙酯。
全文摘要
一种3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的制备方法，该制备方法是把3-氨基吡唑化合物溶入酰化试剂和甲酸的混合溶液中进行合成的方法，并采用微波辅助加热技术。本发明是一种操作简便，产率与纯度均较高的直接制备3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的方法，进而能够使人们对3-N-甲酰化氨基吡唑化合物给别嘌醇在理化性质、乃至临床应用的影响进行有效的研究。
文档编号C07D231/40GK101602729SQ200910104310
公开日2009年12月16日 申请日期2009年7月13日 优先权日2009年7月13日
发明者刘作华, 孙大贵, 左赵宏, 军 杜, 郑习霞, 陶长元 申请人:重庆大学