甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途
【专利摘要】本发明公开了甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途。本发明提供了一种甲酰胺化合物6的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：在溶剂中，将化合物4与甲酰化试剂进行氨基甲酰化反应，得到化合物5，即可；步骤2：在溶剂中，将步骤1中制得的化合物5与氢气在钯碳催化剂的作用下进行脱除羟基保护基的反应，得到化合物6即可。本发明的合成方法反应条件温和，转化率高，产品收率高，纯度好。本发明合成的化合物6可以作为杂质标样在药品福莫特罗的检验中应用。
【专利说明】甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002]如式6所示的甲酰胺化合物为如式7所示的平喘药物福莫特罗在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质之一，也是药典规定的必须检查的有关物质之一，欧洲药典(EP7.0版)和美国药典(USP2010版)对该杂质的限量为0.1%。
[0003]
【权利要求】
1.一种甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于包括以下步骤: 步骤1:在溶剂中，将化合物4与甲酰化试剂进行氨基甲酰化反应，得到化合物5，即可； 步骤2:在溶剂中，将步骤I中制得的化合物5与氢气在钯碳催化剂的作用下进行脱除羟基保护基的反应，得到化合物6，即可；
2.如权利要求1所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于:步骤I中，所述的甲酰化试剂为无水甲酸、质量百分比为60%~95%的甲酸水溶液、或乙酸酐与质量百分比为60%~95%的甲酸水溶液的混合物。
3.如权利要求1所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于:所述的化合物4通过下述方法制得:在溶剂中，将化合物3与铁粉和盐酸进行硝基还原反应，得到化合物4，即可；
4.如权利要求3所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于:所述的化合物3通过下述方法制得:在溶剂中，将化合物2与还原剂进行还原反应，得到化合物3，即可；
5.如权利要求4所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于:所述的将化合物2与还原剂进行还原反应中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂。
6.如权利要求4所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于:所述的将化合物2与还原剂进行还原反应中，所述的还原反应的溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃或N，N- 二甲基甲酰胺。
7.如权利要求4所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于:所述的化合物2通过下述方法制得:在溶剂中，催化剂的作用下，将化合物I与甲醛和浓盐酸进行氯甲基化反应，得到化合物2，即可；
8.如权利要求7所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于:所述的催化剂与化合物I的质量百分比为5%~20%。
9.如权利要求7所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于:所述的甲醛与化合物I的体积质量比为lmL/g~3mL/g。
10.如权利要求7所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于:所述的浓盐酸与化合物I的体积质量比为3mL/g~5mL/g。
11.如权利要求7所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于:所述的氯甲基化反应包括以下后处理步骤:反应结束后，调节PH9~11，萃取，浓缩得到粗品，再重结晶，得到化合物2 ;所述的重结晶的溶剂为乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的一种或多种。
12.—种甲酰胺化合物2的制备方法，其特征在于包括以下步骤:在溶剂中，催化剂的作用下，将化合物I与甲醛和浓盐酸进行氯甲基化反应，得到化合物2，即可；
13.—种甲酰胺化合物3的制备方法，其特征在于包括以下步骤:在溶剂中，将化合物2与还原剂进行还原反应，得到化合物3，即可；
14.一种如式2、3、4或5所示的化合物；
15.如权利要求1所述的甲酰胺化合物6作为杂质标样在药品福莫特罗的检验中的应用。
【文档编号】C07C231/12GK103896795SQ201210577023
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月26日 优先权日:2012年12月26日
【发明者】陈超, 叶小珍, 潘竞, 胡翔, 蔡正艳, 周伟澄, 李智 申请人:上海医药工业研究院, 江西赣南海欣药业股份有限公司