专利名称：噻加宾的制备方法及其前体化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制备领域，具体涉及抗癫痫药噻加宾及其前体化合物的制备方法。
背景技术：
盐酸噻加宾(tiagabinehydrochloride),化学名为(R)-(-)-N_[4,4-ニ-(3_ 甲基-2-噻吩基)3-丁烯基]-3-哌唳甲酸盐酸盐,最初由丹麦Novo Nordisk公司开发。盐酸噻加宾为第一个上市的神经元和胶质细胞Y-氨基丁酸(GABA)再摄取的选择性和可逆性 抑制剂，可抑制中枢神经系统的介质传递，増加突触中GABA浓度，降低神经兴奋敏感性，是新型作用模式的抗癫痫药。临床用于治疗部分发作和全身大发作，或其他抗癫痫药无法控制的癫痫发作。盐酸噻加宾对多巴胺Dl或D2-受体、β -受体以及毒蕈碱、组胺、肾上腺素或苯ニ氮卓由等受体的作用位点亲和カ极低，系统不良反应少，耐受性好，适合长期服用。盐酸噻加宾对多巴胺Dl或D2-受体、β -受体以及毒蕈碱、组胺、肾上腺素或苯ニ氮卓由等受体的作用位点亲和カ极低，系统不良反应少，耐受性好，适合长期服用。与安慰剂相比，对于顽固性癫痫，26%病因性患者的发作次数減少50%或更多；60%強直性阵挛发作患者的发作次数減少50%或更多。总的来说本品耐受性好，不良反应温和，至多也是很适度的，通常也是瞬间的。长期服用没有其他抗癫痫药的耐受性或药物动力学參数的改变。与其它药物相比，适合长期服用。肝中能产生诱导抗癫痫药的酶，能增强本品的代谢，減少血清浓度。1996年首先在丹麦和法国上市，1997年在美国上市，商品名Gabitril，现已在许多国家上市，但是我国目前还没有上市品种。究其原因，与其制备成本较高、对生产要求较高不无关系。现有原料药合成エ艺路线均采用不同的合成路线合成不同的N-烷基化试剂，与手性哌啶甲酸酷的N烷基化合成噻加宾前体，然后水解成盐得到噻加宾。目前エ艺存在的比较普遍的缺点是反应条件苛刻，烷基化不仅时间长而且收率较低(普遍只有55%左右)，产品纯化困难，昂贵的手性原料浪费大等，这样就导致エ业化生产要求较高，药品质量控制风险大，一般企业不易达到エ艺条件要求，同时也就提高了原料药的成本。盐酸噻加宾的合成相对来说，步骤较多，具有一定难度。US5010090提供的合成路线通过两种不同的方法(化学方程式1，化学方程式2)合成N-烷基化试剂，然后与手性的哌啶甲酸酯反应，得到噻加宾前体。方法A中需两步格式反应，原料3-甲基噻吩甲醛来源困难且环丙基格式试剂价格昂贵。方法B中虽然避免了格式试剂的使用且路线稍短，但是极低温条件下正丁基锂的使用在エ业应用中具有较高的操作要求，具有一定的危险性，不易于大工业化生产。
权利要求
1.一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的制备方法，其特征在于其中包括使化学式V的化合物与化学式VI的化合物反应制备化学式VII的化合物的步骤
2.如权利要求I所述的方法，其特征在于进一歩包括使化学式VII的化合物与还原剂反应，以得到化学式VIII的化合物
3.如权利要求2所述的方法，其中所述硼烷为可试剂供应的硼烷如こ硼烷，或更优选为用诸如硼氢化钠等硼氢化物和三氟化硼こ醚原位生成的硼烷，所述还原剂还可选自9-BBN等硼氢化试剂、或Ph2SiH2等有机硅还原剂、或HEH等1，4- ニ氢吡啶类氢转移化还原齐 。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述得到化学式VIII的化合物的方法包括将化学式VII的化合物与硼烷反应的产物用酸溶解后，用氢氧化钾或氢氧化钠调节至pH为约8至约10，优选pH = 9，除去溶剂之后加入氢氧化钾或氢氧化钠溶液反应,最后用浓盐酸酸化得到目标化合物的步骤。
5.—种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的前体化学式V的化合物的制备方法，包括 (I)使化学式I的化合物与化学式II的化合物反应得到化学式III的化合物的步骤，
6.一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的合成中间体化合物，具有化学式III所示的结构其中R为选自由氢、取代或未取代的烧基、取代或未取代的芳基
7.一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的合成中间体化合物，具有化学式IV所示的结构
8.—种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的合成中间体化合物，具有化学式V所示的结构 其中X选自氯、溴、碘中的ー种，优选氯。
9.一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的合成中间体化合物，具有化学式VII所示的结构
10.化学式III的化合物、化学式IV的化合物、化学式V的化合物和化学式VII的化合物中的至少ー种在噻加宾制备中的用途。
全文摘要
本发明涉及噻加宾的制备方法及其前体化合物。具体公开了一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的制备方法，其特征在于其中包括使化学式V的化合物与化学式VI的化合物反应制备化学式VII的化合物的步骤其中，X选自由氯、溴和碘组成的组中；R1为选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基组成的组中的基团，优选为氢、C1-C4烷基或苄基，更优选为氢、甲基、乙基或苄基。本发明的方法通过改变手性哌啶甲酸酯的烷基化方法，利用酰基化转变完成烷基化，从而大大提高手性哌啶甲酸酯的利用率，保持整个N-烷基化总收率80％以上。
文档编号C07D333/24GK102827152SQ201210342828
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月17日 优先权日2012年9月17日
发明者谢义鹏, 孟娜娜, 曹康平, 彭熙林, 周维兰, 李元波, 蓝海 申请人:扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司