专利名称：一种莽草酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种莽草酸的制备方法，工艺包括活性炭除杂、大孔树脂除杂、阴离子交换树脂富集、精制等关键工序。
背景技术：
莽草酸是一种环状有机酸，化学名为[3R-(3a，4α，5β)]-3，4，5_三羟基-I-环己烯-I-羧酸。自从禽流感爆发，罗氏专利药“达菲”被认定为抗击禽流感最有效药物后，合成该药的主要原料莽草酸便引起了人们的广泛关注。已有大量研究报道，莽草酸作为一种重要的药用中间体，其本身及其修饰物具有广泛的药理活性作用，具体如下(1)抗菌、抗肿瘤作用2006年，Zhang等报道了以莽草酸为原初产物可合成锡兰白雪花酮(聚氧合环己烷类物质)，该衍生物可明显抑制埃希利腹水癌细胞内核苷酸的传输，对体外培养的癌细胞具有毒性。(2)抗炎、镇痛作用邢建峰等通过实验研究，发现异丙基莽草酸(ISA)既可 抑制炎症早期的渗出和水肿，又可抑制炎症晚期组织的增生及肉芽组织的形成，具有明显的抗炎作用。(3)抗血栓形成作用北京中医药大学药理研究室前期研究首次发现莽草酸有明显抗血栓形成作用，可抑制动、静脉血栓及脑血栓形成。莽草酸可通过影响花生四烯酸代谢来抑制血小板聚集和凝血系统，从而发挥抗血栓的作用。(4)抗禽流感作用瑞士罗氏公司生产的神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(Oseltamivir，达菲)，是新型抗流感病毒药物，试验研究表明对禽流感病毒H5N1和H9N2有抑制作用，而莽草酸是合成“达菲”的重要原料，可通过改造莽草酸的结构合成。莽草酸的这些药用价值使其具有很好的经济价值。目前工业生产中用于提取莽草酸的主要原料为八角。广西是我国八角的主产区，现有种植面积约35万hm2。由于八角是广西重要的经济林产品之一，对八角中莽草酸的有关研究将会对产品加工的发展前景有极其重要的意义。现已有的工艺技术都是以八角茴香为原料来提取莽草酸，已报道文献有，如王旭瑞等用90%甲醇、提取温度65，料液比为I : 5，提取90min的条件从八角茴香中提取莽草酸；林海禄等采用超声波辅助提取八角茴香中的莽草酸；谢明勇等运用微波辅助萃取技术八角茴香中从提取莽草酸；刘新伟等用膜分离法从八角中提取莽草酸。相关专利有，如中国专利名称一种莽草酸的生产工艺申请(专利)号200710021150. O申请(专利权)人南京农业大学地址江苏省南京市卫岗I号南京农业大学科技处摘要本发明提供一种便捷有效的莽草酸生产方法，尤其是一种从植物中直接提取莽草酸的方法。包括将植物原料八角茴香加入水，在常压下加热50-80度循环6-8小时，浓缩得到莽草酸浸膏原料；再按物料硅胶=I I混合搅拌冷却后装于层析柱用乙酸乙酯进行淋洗，检测收集淋洗液，浓缩，过滤得到莽草酸初结晶，相同方法重结晶。本发明从而大大简化了提取工艺过程，省去了大量高价的有机溶剂的使用，提高了工作效率，降低了生产成本，减轻了公认的劳动强度，且得率高，品质好，有效成分含量高，能够得到90-95%之间的纯品莽草酸，并能够在较为简陋的设备条件下进行生产，在大生产的过程中莽草酸的最终得率达到了 85%以上。中国专利名称从八角中制备莽草酸的方法申请(专利)号CN200610005211.X申请(专利权)人广西邦尔植物制品有限责任公司地址广西壮族自治区田东县东宁西路233号摘要本发明属于医药领域。公开了一种从八角中制备莽草酸的方法，特别是采用离子交换树脂来制备莽草酸的工艺。中国专利名称从八角茴香中提取分离莽草酸的方法申请(专利)号2007100187申请(专利权)人陕西嘉禾植物化工有限责任公司摘要一种从八角茴香中提取分离莽草酸的方法，其取粉碎的八角茴香用有机溶剂脱脂，用5 6倍量的有机溶剂对脱脂物料进行2 3次热回流提取，过滤、浓缩至比重为I. 20 I. 30的浓缩浸膏，加入2 5倍量的水，用活性炭脱色至液体呈淡黄色，真空减压浓缩至相对密度为I. 20 I. 22，离心、过滤，得粗结晶。将粗结晶溶解于有机溶剂中用活性炭脱色至无色，浓缩至相对密度为I. 20 I. 22，放置结晶，离心、过滤，干燥后得莽草酸纯品。本发明解决了背景技术中生产成本高，收率低的技术问题。该发明生产工艺简单，周期短，对环境污染小，产品纯度可达98%以上，脱脂处理所得八角茴香油可作为食品添加剂。中国专利名称一种从八角中提取莽草酸的方法申请(专利)号200910039670申请(专利权)人中国科学院广州化学研究所摘要本发明公开了一种从八角中提取莽草酸的方法，先用超临界CO2流体萃取八角中的茴香油；然后用室温水浸泡除油后的八角；再用反渗透膜装置浓缩莽草酸提取液；经过脱色、结晶得到莽草酸。该发明工艺简单、稳定、易于控制，莽草酸提取率可达9%以上；采用反渗透膜装置浓缩，降低了能源和时间的消耗。中国专利名称从八角中提取分离莽草酸的方法申 请(专利)号200610096479申请(专利权)人广西万山香料有限责任公司；广西万山八角有限责任公司摘要本发明涉及一种以膜分离的技术从八角植物中提取莽草酸的方法，包括莽草酸的提取、分离、提纯，具体方法是以八角为原料，以水为提取溶媒，采用微滤、超滤、纳滤为主要提取工艺，丙酮结晶并用丙酮溶液重结晶。该方法具有原料提取率高，生产过程中无污水排放，缩短了生产周期，降低成本，更易于掌握推广，用以解决现有技术中存在的产品质量差、提取收率低，树脂交换容量低、使用寿命短、污染严重、经济效益差产品得率与纯度高并保持天然品质等特点。以上文献报道均以八角茴香为原料，运用各种不同的原理方法来提取莽草酸，但对八角叶基本没有研究，对其中是否含有莽草酸，以及如何从八角叶中提取莽草酸都未有研究。本发明对八角枝、叶提取挥发油后的废水进行开发利用，从其中提取莽草酸，将有利于对八角的综合开发利用，减少资源的浪费，同时为莽草酸的制备提供新的途径。
发明内容
本发明的技术方案包括除杂质、离子交换和精制。技术方案中，在离子交换之前进行活性炭和大孔树脂脱除杂质，是利用莽草酸不易被活性炭和某些型号的大孔脱色树脂吸附的特点，先将大部分杂质(特别是残留的油质)除去，有利于提高后续的阴离子交换效率，同时减少其它阴离子的存在，提高莽草酸的纯度。本发明使用的原料是八角树的枝、叶提取挥发油后的废水。其色呈酱黑色，稠，粘，有少量八角茴油存在。本发明的第一次脱除杂质是采用活性炭进行，可有效去除废水中的大部分有机物和油质，使废水的粘度和色度大幅度降低。活性炭的重量用量，按废水的体积计，为2-15%;将废水和活性炭在常温下充分混合1-8小时后，滤去活性炭，大部分的莽草酸仍保留在滤液中。本发明推荐的活性炭用量为5%，脱色时间为2小时。
本发明的第二次脱除杂质是采用大孔脱色树脂进行，可进一步除去料液中的有机物。可选用D3(I1、D315、D296、D318中的任一种树脂，按说明书进行预处理或再生后装柱，然后使活性炭除杂后的料液流过大孔树脂柱，流速为l_4BV/h (流床体积/小时)，收集流出液；大部分的莽草酸仍保留在流出液中。本发明推荐使用D315树脂，除杂效率最高。本发明选用201 X 7 (也称717型)阴离子交换树脂从料液中有针对性地交换出莽草酸的酸根；交换结束后，用质量比为O. 5-15%的HCl或H2SO4的水溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩后即可析出莽草酸，得到莽草酸粗品。本发明对莽草酸粗品进行精制的方法是，以冰醋酸溶解粗品，回收乙酸，使莽草酸新重析出，重复1-2次，即可得到含量达99 %以上的莽草酸产品。与现有技术相比，本发明突出的实质性特点和显著性进步是I.本发明采用八角树的枝、叶提取挥发油后的废水为原料提取莽草酸，使废弃的 资源得到利用，变废为宝，不仅产生经济价值，还可保护环境。 2.本发明使用八角树的枝、叶提油后废水为原料，替代传统使用的、价格相对昂贵的八角果(八角茴香)为原料，节省大量的宝贵资源。3.本发明先对提油后废水进行2次脱除杂质处理，可有效降低废水的粘度，去除其中的大部分杂质，有利于后续的阴离子交换，有利于提高粗品中莽草酸的含量。4.本发明的工艺流程简单、操作成本低、环境污染小、树脂可以再生，重复使用；具有良好的工业放大性，易于形成规模生产，形成产业化。
具体实施例方式下列实施例子用于举例说明本发明，并不是对本发明保护范围的任何限制。实施例一含莽草酸的水溶液的制备广西邦尔植物制品有限责任公司进行工业化提取八角茴香油时，以八角树的枝、叶为原料，进行水蒸汽蒸馏，每次投料200kg枝叶，蒸馏4小时；蒸馏结束后，取出枝叶残渣，投入新的枝叶，进行新一次的蒸馏；如此连续蒸馏10次，放出蒸馏釜底积存的废水，即得；测定其中的莽草酸含量为72. 6mg/mL。实施例二取实施例一中的含莽草酸的水溶液5000ml，加入工业用活性炭粉250g，室温下充分混匀，不时搅拌，2h后抽滤，滤液上D315树脂柱(1000g，湿装于cp8cm玻璃柱中，流速6ml/min)，收集流出液，上717柱^00g，湿装于(p8cm玻璃柱中，流速5ml/min) ;717柱上完料液后，用去离子水洗柱，然后用质量百分比为2%的HCl洗脱(流速5ml/min)，收集洗脱液，流出的洗脱液呈PHl时停止收集，洗脱液减压浓缩近干，用1500mL冰醋酸溶解，回收冰醋酸，使莽草酸析出，如此2次，得莽草酸产品142. 2g，HPLC法测定，含莽草酸99. 4%。实施例三取实施例一中的含莽草酸的水溶液5000ml，加入工业用活性炭粉350g，室温下充分混匀，不时搅拌，4h后抽滤，滤液上D3tll树脂柱(1000g，湿装于cp8cm玻璃柱中，流速IOml/min)，收集流出液，上717柱^00g，湿装于ip8cm玻璃柱中，流速5ml/min) ;717柱上完料液后，用去离子水洗柱，然后用质量百分比为8%的H2SO4洗脱(流速6ml/min)，收集洗脱液，流出的洗脱液呈PHl时停止收集，洗脱液减压浓缩近干，加1200mL冰醋酸溶解，回收冰醋酸，使莽草酸析出，如此2次，得莽草酸产品103. 7g，HPLC法测定，含莽草酸99. 6 %。实施例四取实施例一中的含莽草酸的水溶液5000ml，加入工业用活性炭粉500g，室温下充分混匀，不时搅拌，6h后抽滤，滤液上D318树脂柱(1000g，湿装于(p8crn玻璃柱中，流速9ml/min)，收集流出液，上717柱(600g，湿装于(p8cm玻璃柱中，流速4ml/min) ;717柱上完料液后，用去离子水洗柱，然后用质量百分比为3%的NaOH洗脱(流速3ml/min)，收集洗脱液，流出的洗脱液呈PH9时停止收集，洗脱液减压浓缩近干，倒入1200mL冰醋酸使溶解，回收冰 醋酸，使莽草酸析出，如此2次，得莽草酸产品118. 5g，HPLC法测定，含莽草酸99. 2 %。
权利要求
1.一种莽草酸制备方法，其特征在于工艺流程如下含莽草酸的水溶液一用活性炭吸附除杂质一过滤一滤液一用大孔脱色树脂除杂质一除杂后料液一阴离子交换树脂交换—用酸水洗脱一收集洗脱液一浓缩一析出莽草酸粗品一用冰醋酸重结晶一莽草酸精品。
2.根据权利要求I所述的含莽草酸的水溶液，其特征在于八角树的枝和叶，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油后形成的废水。
3.根据权利要求I所述的用活性炭吸除杂质，其特征在于活性炭的重量用量，按含莽草酸的水溶液的体积计，为2-15% ;两者常温混合1-8小时后，滤去活性炭，得到滤液。
4.根据权利要求I所述的用大孔脱色树脂除杂质，其特征在于将活性炭除杂质后的滤液，流经大孔脱色树脂，得到除杂后料液；大孔脱色树脂在以下树脂中任选一种D3(I1、D315> D296, D318,树脂按说明书进行预处理和再生。
5.根据权利要求I所述的阴离子交换树脂交换和酸水洗脱，其特征在于选用201X7阴离子交换树脂，也称为717型阴离子交换树脂，按说明书预处理和再生，装柱，使除杂后料液流过树脂柱，进行阴离子交换；交换结束后，用质量比为O. 5-15%的无机酸水溶液流经阴离子交换树脂柱进行洗脱，收集洗脱液；无机酸选用以下的任一种HC1、H2S04。
全文摘要
本发明涉及一种莽草酸的制备方法，该方法以八角树的枝、叶提取挥发油后的废水为原料，采用活性炭脱色、大孔树脂除杂、阴离子交换树脂富集等方法提取其中的莽草酸；生产工艺简单，产品成本低廉，易于形成规模生产。
文档编号C07C62/32GK102826994SQ20121034273
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月17日 优先权日2012年9月17日
发明者杜正彩, 邓家刚, 李学坚, 王孝勋, 林妍, 周振兴, 黄月细, 胡文姬 申请人:广西中医药大学