专利名称：一种动态拆分2-氨基丁酰胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种动态拆分左乙拉西坦中间体2-氨基丁酰胺消旋体的方法。。
背景技术：
癫痫是一种由多种病因引起的慢性反复发作性短暂脑功能失调综合症，由于该疾病的长期反复发作严重影响了患者的生活质量和社会工作能力，对个人及社会均造成很大危害。左乙拉西坦，化学名(S) - α -乙基-2-氧代-I-卩比咯烧乙酰胺,是比利时UCB公司开发研制的一种新型抗癫痫药，与同类药物相比，左乙拉西坦具有治疗指数高、安全指数高、可用于单独治疗、不与其它抗癫痫药物发生相互作用、副作用轻微、耐受性好、药代动力学各项指数优良等特点，是目前报道的唯一具有预防癫痫发生的独特性能的抗癫痫药物。
L-2-氨基丁酰胺是合成抗癫痫药物左乙拉西坦的重要中间体，如何高效、经济地制备L-2-氨基丁酰胺是降低左乙拉西成本，实现左乙拉西坦的高效、经济制备的关键问题。CN1583721提及在拆分反应中以混旋a_氨基丁酰胺盐酸盐(III)为原料，在有机溶剂的碱性条件下，采用非对映异构体拆分方法，分别获得光学纯的(S) -a-氨基丁酰胺盐酸盐和(R)-a-氨基丁酰胺盐酸盐。按该拆分方法，其理论收率只能达到50%。CN101130504提及在化学拆分反应中，以混旋的游离碱(±)_2_氨基丁酰胺为原料，采用半量拆分的方法，得到光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐；拆分后母液含有的(R)-(-)_2-氨基丁酰胺，在酸性溶剂及催化剂的作用下，经消旋化反应，得到混旋的游离碱(±)-2_氨基丁酰胺，再经半量拆分法仍可得到光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。其报道拆分收率只有40%，而且消旋回收率也只有60 %，所以该方法的收率仍然较低，成本较高。CN101955439中以消旋的2_氨丁酰胺为原料，在催化剂醛/酮和酸的作用下加入手性拆分剂，采用动态拆分方法，使拆分和消旋同步进行，得到其中的一个光学异构体。专利中报道的拆分收率较高，但是其ee值均在95%以下。ee是对映体过量的缩写，定义为在对映体混合物中一个异构体a比另一个异构体b多出来的量占总量的百分数。算式如下
......... Π|ee = --r X 100%
α + Oee值越高,光学纯度也越高。ee值偏低将导致成品左乙拉西坦的不合格。
发明内容
本发明的目的是提供了一种动态拆分2-氨基丁酰胺并获得ee值98 %以上的光学纯的L-2-氨基丁酰胺。动态拆分技术是将拆分反应与现场消旋化反应相结合的技术。该技术的关键是在拆分反应进行的同时，通过现场发生的快速消旋化反应，使慢拆分反应的对映体完全消旋化，并通过快拆分反应转化另一(非)对映体的反应产物的过程。动态拆分技术在理论上可以获得产率100%的光学纯的单ー对映异构体。通常说来，实现高效的动态拆分技术的关键在于找到合适的并能与拆分反应条件兼容的消旋化反应条件。本发明提供的技术方案如下ー种动态拆分2-氨基丁酰胺的方法，包括以下步骤2_氨基丁酰胺盐酸盐加碱游离后得到2-氨基丁酰胺；2_氨基丁酰胺在拆分溶剂中，在芳香醛催化下与L-酒石酸反应得到L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐，其特征在于所述的拆分溶剂为无水こ醇或こ醇水溶液。作为优选的方案，其中こ醇水溶液优选为こ醇质量分数85%以上；每克2-氨基丁酰胺盐酸盐所需拆分溶剂用量为4-20ml，进ー步优选为6_10ml ；
作为催化剂的芳香醛可以为水杨醛、5-硝基水杨醛、苯甲醛，进ー步优选为水杨醛；作为催化剂的芳香醛的摩尔用量为2-氨基丁酰胺盐酸盐摩尔量的0. 5% -50%,进ー步优选为5-20%。L-酒石酸与2-氨基丁酰胺盐酸盐摩尔比为0. 5-1，进ー步优选为0. 5-0. 6。拆分反应温度为室温至溶剂回流温度，优选反应温度为70°C以上。本发明提供的拆分方法，与传统对映体拆分相比收率高，并且拆分产物ee值能够达到98%以上，且操作简单，非常利于エ业化生产。
具体实施例方式实施例I将120g 2-氨基丁酰胺盐酸盐投入IOOOml三ロ瓶中，加入230gこ醇，搅拌均匀。于室温下滴加氢氧化钾こ醇溶液(48. 5g氢氧化钾溶于125gこ醇中)，滴加完毕，保温搅拌2小时。过滤,滤饼用60gこ醇洗涤，合并滤液，并将滤液加入至2000ml三ロ瓶中，并向反应液中加入20g水杨醛，搅拌均匀，于室温下滴加L-酒石酸的こ醇溶液^5g L-酒石酸溶解于320gこ醇中)。滴加完毕，升温至回流，回流搅拌48h，冷却至室温，过滤，滤饼烘干得l24g，收率为 81% (HPLC 纯度" 5%，ee 值为)。对比实施例1，2以及实施例2 7參考实施例1，分别考察拆分溶剂、拆分溶剂的用量以及催化剂水杨醛的用量对拆分收率及ee值的影响，结果见表I :表I
权利要求
1.一种动态拆分2-氨基丁酰胺的方法，包括以下步骤2_氨基丁酰胺盐酸盐加碱游离后得到2-氨基丁酰胺；2_氨基丁酰胺在拆分溶剂中，在芳香醛催化下与L-酒石酸反应得到L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐，其特征在于所述的拆分溶剂为无水乙醇或乙醇水溶液。
2.根据权利要求I所述的方法，其中拆分溶剂为无水乙醇或质量分数85%以上的乙醇水溶液。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于每克2-氨基丁酰胺盐酸盐所需拆分溶剂用量为 4_20ml。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于每克2-氨基丁酰胺盐酸盐所需拆分溶剂用量为 6-10ml。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述的芳香醛为水杨醛、5-硝基水杨醛、苯甲醛。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的芳香醛为水杨醛。
7.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述的芳香醛摩尔用量为2-氨基丁酰胺盐酸盐摩尔量的O. 5% -50%。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的芳香醛摩尔用量为2-氨基丁酰胺盐酸盐摩尔量的5-20%。
9.根据权利要求I所述的方法，其特征在于L-酒石酸与2-氨基丁酰胺盐酸盐摩尔比为 O. 5-1。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于L-酒石酸与2-氨基丁酰胺盐酸盐摩尔比为 O. 5-0. 6。
全文摘要
本发明提供了一种动态拆分2-氨基丁酰胺的方法，包括以下步骤2-氨基丁酰胺盐酸盐加碱游离后得到2-氨基丁酰胺；2-氨基丁酰胺在拆分溶剂中，在芳香醛催化下与L-酒石酸反应得到L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐，其特征在于所述的拆分溶剂为无水乙醇或乙醇水溶液。本发明提供的拆分方法，与传统对映体拆分相比收率高，并且拆分产物ee值能够达到98％以上，且操作简单，非常利于工业化生产。
文档编号C07C231/20GK102863354SQ20121034165
公开日2013年1月9日 申请日期2012年9月6日 优先权日2012年9月6日
发明者颜峰峰, 林炎鑫 申请人:浙江华海药业股份有限公司