专利名称：(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种重要的新型抗癫痫药物“左乙拉西坦”即(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。
背景技术：
现有技术中，有关(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的化学合成方法有一、用(S)-α-氨基丁酰胺盐酸盐经合环反应制备目标化合物 而(S)-α-氨基丁酰胺盐酸盐则是采用丙醛为起始原料经多步反应得到 上述工艺不足之处有起始原料价格较贵，目标化合物的合成共需六步反应，反应总收率偏低，而且使用具有剧毒性的氰化钠或易挥发、剧毒性氢氰酸，很容易对操作人员造成伤害，以及引起环境污染。
二、以(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙酸乙酯经水解、拆分、酰胺化三步反应制备目标化合物
(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙酸乙酯通过下式所示途径得到 上述工艺不足之处有原料成本较高，操作中需要使用易挥发性原料和一些耐腐蚀的反应设备，不利于实现工业化生产。
发明内容本发明既是为了提供一种成本低、工艺合理、生产安全可靠、反应收率高的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是一种(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，所述的方法是以式IN-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)丙基亚胺为手性模板，在过渡金属路易斯酸催化下与三甲基硅氰化物在含1～3个碳原子的氯代烃或含3～4个碳原子的醇中进行亲核加成反应得到式IIN-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)-α-氨基丁氰，式II在饱和的氯化氢异丙醇溶液中水解得到式III(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐，(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐与成环试剂γ-卤代丁酸衍生物在碱性条件及四丁基溴化铵催化下进行环化反应得到式IV(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈，最后经95％硫酸水解得到式V(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，式I与式II中Piv＝(CH3)3CCO。
所述的过渡金属路易斯酸为下列之一①SnCl4②ZnCl2③TiCl4。
所述的有机溶剂为下列之一①二氯甲烷 ②三氯甲烷 ③异丙醇。
所述的γ-卤代丁酸衍生物为下列之一①γ-氯代丁酰氯②γ-溴代丁酰氯③γ-氯代丁酸酯。
特别的，所述的过渡金属路易斯酸与三甲基硅氰化物的摩尔比为1∶1。
所述方法按如下步骤进行(1)-40～-20℃下，向溶有三甲基硅氰化物和过渡金属路易斯酸的二氯甲烷溶液中滴加含N-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)丙基亚胺的二氯甲烷溶液；(2)搅拌升温至-20～-10℃进行反应，反应结束后，蒸去溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，再洗涤后干燥、蒸干，蒸干物再在饱和的氯化氢异丙醇溶液中水解得固体沉淀物，重结晶便得到(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐；
(3)将(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐溶于二氯甲烷溶液中，在碱性条件，加入相转移催化剂四丁基溴化铵，在冰浴下加入成环试剂γ-卤代丁酸衍生物，控制温度为10～15℃保持15～45分钟，然后在室温搅拌反应5～12小时，过滤，滤液浓缩得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液体；(4)在冰浴下，将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈滴加入摩尔数为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈5倍的95％硫酸中，升温到90～100℃水解反应1～2小时，冷却至室温，将水解液调至弱碱性，加二氯甲烷萃取分离，干燥，蒸去溶剂制得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺白色固体。
具体的，所述方法按如下步骤进行(1)-40～-20℃下，向溶有三甲基硅氰化合物的二氯甲烷溶液中滴加含N-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)丙基亚胺的二氯甲烷溶液；(2)搅拌升温至-20℃进行反应，反应结束后，蒸去溶剂，剩余物溶解于二氯甲烷中，二氯甲烷溶液依次用2N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，用硫酸镁干燥，干燥后再蒸干，蒸干物再在饱和的氯化氢异丙醇溶液中水解得固体沉淀物，重结晶便得到(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐；(3)将(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐与无水硫酸钠溶于二氯甲烷中，碱性反应条件下再加入四丁基溴化铵，搅拌，在冰浴下滴加溶有γ-氯代丁酰氯的二氯甲烷溶液，控制温度为10～15℃保持15～45分钟，然后在室温搅拌反应5～12小时，过滤，滤液浓缩得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液体，此步骤中加入无水硫酸钠是为了除去水份、保持反应体系的干燥。
(4)在冰浴下，将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液体滴加到95％硫酸中，滴加完毕后升温至100℃反应1～2小时，冷却至室温，滴加浓氨水中和至弱碱性，加二氯甲烷搅拌萃取，分离有机层，有机层用硫酸镁干燥后，蒸去溶剂得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺白色固体。
上述述方法中，三甲基硅氰化物、路易斯酸、N-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)丙基亚胺摩尔比为4∶4∶3。
更进一步，所述方法按如下步骤进行(1)-40～-20℃下，向溶有三甲基硅氰化物和路易斯酸的二氯甲烷溶液中滴加含N-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)丙基亚胺的二氯甲烷溶液，三甲基硅氰化物、路易斯酸、N-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)丙基亚胺摩尔比为4∶4∶3；(2)搅拌升温至-20℃进行反应，反应结束后，蒸去溶剂，剩余物溶解于CH2Cl2中，有机层依次用2N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后用MgSO4干燥，干燥后再蒸干，再在饱和的氯化氢异丙醇溶液中水解得固体沉淀物，经95％乙醇重结晶便得到(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐；(3)将(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐与无水硫酸钠溶于二氯甲烷中，0℃下先加入占加入总量4/5的氢氧化钾，再加入四丁基溴化铵，搅拌下，在冰浴下滴加溶有γ-氯代丁酰氯的二氯甲烷溶液，温度控制在10～15℃，0.5～1小时后，升至室温搅拌反应5小时，再加入剩余量氢氧化钾，反应7小时后过滤，滤液浓缩得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液体，(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐、四丁基溴化铵、γ-氯代丁酰氯、氢氧化钾摩尔比为3∶0.1∶3∶14.5；加入氢氧化钠是为了除去反应过程中产生的氯化氢、使反应体系保持碱性状态。
(4)在冰浴下，将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈滴加到95％硫酸中，滴加完毕后升温至100℃反应1～2小时，冷却至室温，滴加浓氨水中和至弱碱性，加二氯甲烷搅拌萃取，分离有机层，用硫酸镁干燥后，蒸去溶剂得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺白色固体。
本发明所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法的有益效果主要体现在(1)原料价廉易得，成本低；(2)避开使用原料氰化钠或氢氰酸，操作简单安全，反应收率高且污染少；(3)副产物可有效地回收利用，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述实施例1(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐的合成在-40℃～-20℃时，向溶有3.96克三甲基硅叠氮氰化物(40mmol)和催化剂SnCl4(40mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中慢慢滴加20mL含N-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)丙基亚胺(30mmol)的二氯甲烷溶液；此处催化剂也可用ZnCl2或TiCl4，滴加完后在搅拌之下，溶液慢慢升温到-20℃，反应在-20℃进行并用TLC监控，反应结束后，蒸去溶剂，然后把剩余的残余物溶解在400ml CH2Cl2中，有机层依次用2N HCL(100ml)，饱和NaHCO3(3×200ml)和水(200ml)洗涤，有机层用MgSO4干燥，干燥后蒸去溶剂，再在饱和的氯化氢异丙醇溶液中水解得固体沉淀物，经95％乙醇重结晶便得到3.4g(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐(得率96％)。
实施例2(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐的合成在-20℃～0℃时，向溶有3.96克三甲基硅叠氮氰化物(40mmol)和催化剂SnCl4(40mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中慢慢滴加20mL含N-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)丙基亚胺(30mmol)的二氯甲烷溶液；此处催化剂也可用ZnCl2或TiCl4，滴加完后在搅拌之下，溶液慢慢升温到0℃，反应在0℃进行并用TLC监控，反应结束后，蒸去溶剂，然后把剩余的残余物溶解在400ml CH2Cl2中，有机层依次用2N HCL(100ml)，饱和NaHCO3(3×200ml)和水(200ml)洗涤，有机层用MgSO4干燥，干燥后蒸去溶剂，再在饱和的氯化氢异丙醇溶液中水解得固体沉淀物，经95％乙醇重结晶便得到3.1g(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐(得率87.5％)。
实施例3(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐的合成SnCl4用量改为(60mmol)其它同实施例1，得到3.2g(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐(得率90.4％)。
实施例4(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐的合成反应溶剂改为异丙醇，其它同实施例1，得到2.6g(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐(得率73.4％)。
实施例5(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成将(s)-α-氨基-丁氰盐酸盐3g加入三颈瓶中，加入二氯甲烷30ml和无水硫酸钠2.4g，在0℃下先加入氢氧化钾5.75g，后加入四丁基溴化铵0.41g，搅拌10分钟。在冰浴下滴加溶有γ-氯代丁酰氯3.875g的二氯甲烷溶液5ml，温度控制在10-15约0.5小时，室温搅拌反应5小时。再加入其余部分的氢氧化钾1.45g，反应7小时后过滤，滤液浓缩得液体产品3.6g(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈，在冰浴下，将3.6g(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈滴加到95％硫酸(摩尔比1∶5)中滴加完后升温至100℃反应1小时，冷却至室温，滴加浓氨水中和至弱减性，加二氯甲烷搅拌萃取，分离有机层硫酸镁干燥后，蒸去溶剂得3.9g白色固体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(得率98％)，％ee＝90.6％，mp116-118℃(文献值115-118℃)，[α]D25-82.8(C＝1，丙酮)(文献值-89.7～-91.3)，m/e(ESI)170，126，112，98，84，73，72，69，58.1H NMR(DCCl3，500MHz)6.55(s，1H)，6.00(s，1H)，4.22(q，J＝6.8Hz，1H)，3.42(q，J＝7.9Hz，1H)，3.33(m，1H)，2.35(q，J＝7.7Hz，2H)，1.93(m，3H)，1.62(m，1H)，0.83(t，3H).δ13C NMR(DCCl3，500MHz)175.0，171.7，54.9，42.8，30.0，20.2，17.1，9.5.IR3388，3202，2872-2966，1663，1636，1492，1441，1386，1309，1270，110cm-1。
实施例6(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成将成环试剂改为γ-溴代丁酰氯，其它同实施例5，得3.8g白色固体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(得率95.5％)。
实施例3(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成将成环试剂改为γ-氯代丁酸乙酯，其它同实施例5，得3.6g白色固体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(得率90.1％)。
本发明与现有的化学合成方法比较，具有原料廉价易得、操作简单安全、反应周期短、反应收率高、产品质量好及对环境友好等优点，是一个较适于工业化生产的方法。
权利要求
1.一种(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于所述的方法是以式IN-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)丙基亚胺为手性模板，在过渡金属路易斯酸催化下与三甲基硅氰化物在含1～3个碳原子的氯代烃或含3～4个碳原子的醇中进行亲核加成反应得到式IIN-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)-α-氨基丁氰，式II在饱和的氯化氢异丙醇溶液中水解得到式III(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐，式III与成环试剂γ-卤代丁酸衍生物在碱性条件及四丁基溴化铵催化下进行环化反应得到式IV(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈，最后式IV经95％硫酸水解得到式V(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，式I与式II中Piv＝(CH3)3CCO。
2.如权利要求1所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于所述的过渡金属路易斯酸为下列之一①SnCl4②ZnCl2③TiCl4。
3.如权利要求1所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列之一①二氯甲烷②三氯甲烷③异丙醇。
4.如权利要求1所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于所述的γ-卤代丁酸衍生物为下列之一①γ-氯代丁酰氯②γ-溴代丁酰氯③γ-氯代丁酸酯。
5.如权利要求1所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于所述的过渡金属路易斯酸与三甲基硅氰化物的摩尔比为1∶1。
6.如权利要求1所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行(1)-40～-20℃下，向溶有三甲基硅氰化物和过渡金属路易斯酸的二氯甲烷溶液中滴加含N-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)丙基亚胺的二氯甲烷溶液；(2)搅拌升温至-20～-10℃进行反应，反应结束后，蒸去溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，再洗涤后干燥，蒸干，蒸干物再在饱和的氯化氢异丙醇溶液中水解得固体沉淀物，重结晶便得到(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐；(3)将(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐加入到二氯甲烷溶液中，在碱性条件，加入相转移催化剂四丁基溴化铵，在冰浴下加入成环试剂γ-卤代丁酸衍生物，控制温度为10～15℃保持15～45分钟，然后在室温搅拌反应5～12小时，过滤，滤液浓缩得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液体；(4)在冰浴下，将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈滴加入摩尔数为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈5倍的95％硫酸中，升温到90～100℃水解反应1～2小时，冷却至室温，将水解液调至弱碱性，加二氯甲烷萃取分离，蒸去溶剂得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺白色固体。
7.如权利要求6所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行(1)-40～-20℃下，向溶有三甲基硅氰化合物的二氯甲烷溶液中滴加含N-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)丙基亚胺的二氯甲烷溶液；(2)搅拌升温至-20℃进行反应，反应结束后，溶液减压蒸干，剩余物溶解于二氯甲烷中，二氯甲烷溶液依次用2N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，用硫酸镁干燥，干燥后再蒸干，蒸干物再在饱和的氯化氢异丙醇溶液中水解得固体沉淀物，重结晶便得到(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐；(3)将(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐与无水硫酸钠溶于二氯甲烷中，碱性反应条件下再加入四丁基溴化铵，搅拌，在冰浴下滴加溶有γ-氯代丁酰氯的二氯甲烷溶液，控制温度为10～15℃保持15～45分钟，然后在室温搅拌反应5～12小时，过滤，滤液浓缩得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液体；(4)在冰浴下，将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液体滴加到95％硫酸中，滴加完毕后升温至100℃反应1～2小时，冷却至室温，滴加浓氨水中和至弱碱性，加二氯甲烷搅拌萃取，分离有机层，有机层用硫酸镁干燥后，蒸去溶剂得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺白色固体。
8.如权利要求7所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于所述方法中，三甲基硅氰化物、路易斯酸、N-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)丙基亚胺摩尔比为4∶4∶3。
9.如权利要求1所述的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行(1)在-40～-20℃下，向溶有三甲基硅氰化物和路易斯酸的二氯甲烷溶液中滴加含N-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)丙基亚胺的二氯甲烷溶液，三甲基硅氰化物、路易斯酸、N-(3，4，6-三新戊酰基-2-脱氧葡萄糖基)丙基亚胺摩尔比为4∶4∶3；(2)搅拌升温至-20℃进行反应，反应结束后，蒸去溶剂，剩余物溶解于CH2Cl2中，有机层依次用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后用MgSO4干燥，干燥后蒸去溶剂，再在饱和的氯化氢异丙醇溶液中水解得固体沉淀物，经95％乙醇重结晶便得到(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐；(3)将(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐与无水硫酸钠溶于二氯甲烷中，0℃下先加入占加入总量4/5的氢氧化钾，再加入四丁基溴化铵，搅拌下，在冰浴下滴加溶有γ-氯代丁酰氯的二氯甲烷溶液，温度控制在10～15℃，0.5～1小时后，升至室温搅拌反应5小时，再加入剩余量氢氧化钾，反应7小时后过滤，滤液浓缩得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈液体，(S)-α-氨基-丁氰盐酸盐、四丁基溴化铵、γ-氯代丁酰氯、氢氧化钾摩尔比为3∶0.1∶3∶15；(4)在冰浴下，将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯乙腈滴加到95％硫酸中，滴加完毕后升温至100℃反应1～2小时，冷却至室温，滴加浓氨水中和至弱碱性，加二氯甲烷搅拌萃取，分离有机层，用硫酸镁干燥后，蒸去溶剂得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺白色固体。
全文摘要
本发明提供了一种(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法，所述的方法是以式N－(3，4，6－三新戊酰基－2－脱氧葡萄糖基)丙基亚胺为手性模板经亲核加成反应得到N－(3，4，6－三新戊酰基－2－脱氧葡萄糖基)－α－氨基丁氰，N－(3，4，6－三新戊酰基－2－脱氧葡萄糖基)－α－氨基丁氰再水解得到式(S)－α－氨基－丁氰盐酸盐后经环化得到式(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯乙腈，最后经95％硫酸水解得到式(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺。本发明所述的(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法原料价廉易得，成本低；避开使用原料氰化钠或氢氰酸，操作简单安全，反应收率高且污染少；副产物可有效地回收利用，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07D207/27GK1651410SQ20041008442
公开日2005年8月10日 申请日期2004年11月17日 优先权日2004年11月17日
发明者章鹏飞, 周国斌 申请人:杭州师范学院