专利名称：N－[2－(芳氧基)乙基]－2－(芳硫基)苄胺衍生物及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有抗抑郁活性的N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物的结构及其制备方法和应用，该技术属于药物化学领域。
背景技术：
抑郁症是一种常见的精神疾病，属情感性障碍，随着生活节奏不断加快，人们的精神压力也逐渐增大，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升据不完全统计，目前全世界抑郁症患者已占世界人口的3％-5％，几乎见于各个年龄阶段，其患病率在普通人群中约为3％，在综合医院保健服务的病人群体中约10％左右；而在慢性躯体疾病的病人(如心血管病、糖尿病)中，患抑郁障碍的可高达20％，不过，只有非常少比例的病人被识别出来。通过药物治疗，其中约2/3的患者可取得不同疗效，如末及时识别和治疗它们将会带来较严重的后果(如自杀、残疾、过多的医疗资源浪费等)。世界卫生组织预测到2020年，抑郁症将成为导致残疾的第2大起因。
1950年代出现了三环类抗抑郁药(TCA，Anticholinergic)，1980年代出现了5-HT选择性再摄取抑制剂类SSRI(Fluoxetine，Paroxetine，Sertaline，Citalopram，Fluvoxamine)因其良好的抗抑郁性能，已逐渐取代了TCA而成为抗抑郁药市场上的主导产品，然而由于SSRI间接作用于所有5-HT受体而有恶心，焦虑，失眠，性功能退减等副作用，而且在临床使用上最大的弱点是滞后效应，即一般在开始服药的第2-6周后才能出现抗抑郁作用，因此为了寻找安全、快速起效、副作用小的抗抑郁药，药物学家们进行了各种各样的尝试。
1990年代至今出现了一些新作用机制的抗抑郁药如NE/5-HT再摄取抑制剂sNRI(Venlaxine，Milnacipran，Duloxetine，Nefazodone)，选择性单胺氧化酶抑制剂MAOI(Moclobe mide，Toloxatone)，选择性NE再摄取抑制剂NARI(Reboxetine)，NE能及特异性5-HT能抗抑郁剂NaSSa(Mirtazapine)，这些药物虽然与SSRI类相比，在疗效及快速起效上得到了改善，但是仍然有1-2周的滞后期，因此对更加快速起效的药物研究刻不容缓。
1993年Artigas等首次报道将pindolol(混合的5-HT1A/β肾上腺素受体拮抗剂)与SSRIS抗抑郁药物联合用药能够显著减小SSRIS的滞后期，增强抗抑郁效果，使病人症状得到显著改善。随后的研究结果表明，5-HT1A拮抗剂WAY100635与几个SSRIS联和用药也能显现出这种效果。对这种现象的一种假设认为可能是前神经突触的5-HT1A自主受体的拮抗作用能够阻断前神经突触5-HT自主受体，因此增加了神经突触间隙间的5-HT浓度，从而提高疗效，降低滞后期等。
在此基础上，目前的研究焦点主要是将各种5-HT1A受体拮抗剂或激动剂主要结构与SSRIS的主要结构组合在一个分子中使之对5-HT传导体和5-HT1A受体都具有较高的亲和性，从而发挥双重抗抑郁作用，将此种想法进一步延伸，就形成了所谓的SSRI‘plus’方法。在此方法的指导下，出现了一些新作用机制的化合物目前处于临床研究阶段，例如Flibanserin和Vilazodone，它们能够在服用几天后就出现抗抑郁作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物及制备方法和应用，该类化合物同时具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制备抗抑郁症药物。
本发明是通过下述技术方案加以实现的，一种N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物，其特征在于结构式如下 其中Ar为 或 R1，R3为氢、C1-C3的烷基、五元脂肪环、六元脂肪环、含S、N、O的五元杂环、含S、N、O的六元杂环、苯基、取代苯基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；R2为氢、C1-C3的烷基、C1-C3的酰基；X、Y为C、S、N或O。
上述的R1，R3为氢、C1-C3的烷基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸及其衍生物、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；X、Y为C、S、N或O；R2为氢、C1-C3的烷基。
上述的N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物包括以下化合物N-(2-苯氧基乙基)-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(1-萘氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-萘氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-(2-苯氧基乙基)-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(1-萘氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-萘氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-(2-苯氧基乙基)-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(1-萘氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-萘氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-(2-苯氧基乙基)-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(1-萘氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-萘氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺。
上述的N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物的制备方法，其制备通式为 式中aBrCH2CH2Br，NaOH，Bu4NBr；b10％NH3-CH3OH；cDMF，K2CO3，Cu；LAH，THF；eSOCl2，CHCl3；f(1)2-芳氧基乙基胺；TEA，DMF，(2)HCl其特征在于包括以下过程以1摩尔的芳基酚与1～10摩尔的1，2-二溴乙烷在5％～15％氢氧化钠或氢氧化钾溶液中于1％～20％四丁基溴化铵存在下回流反应生成2-芳氧基溴乙烷；以1摩尔的2-芳氧基溴乙烷与10％甲醇氨溶液20～150毫升在0～100℃反应生成2-芳氧基乙胺。
以1摩尔的芳基苯硫酚与1～1.5摩尔的邻氯苯甲酸在1～3摩尔的无水碳酸钾或无水碳酸钠以及0.1～1.0摩尔的铜粉或卤化亚铜存在下于N，N二甲基甲酰胺(DMF)中于80～150℃进行乌尔曼硫醚化反应生成2-(2-芳基苯硫基)苯甲酸；以1摩尔的2-(2-芳基苯硫基)苯甲酸用0.5～2摩尔氢化铝锂或硼烷在四氢呋喃(THF)中于30～85℃还原为2-(2-芳基苯硫基)苄醇；以1摩尔的2-(2-芳基苯硫基)苄醇用1～5摩尔的氯化亚砜在氯仿中于室温氯化为2-(2-芳基苯硫基)苄氯；以1摩尔的2-(2-芳基苯硫基)苄氯与1～3摩尔的2-芳氧基乙胺在1～3摩尔三乙胺和催化量碘化钠存在下于DMF中50～80℃反应生成N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物衍生物。
上述的N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物衍生物的应用，是以其游离碱或盐的形式用于制备抗议郁症的药物，盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐等无机盐，三氟醋酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等有机盐，优选的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐。
本发明的优点在于其制备过程简单、无高温高压操作。所制得的产物同时具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制备抗议郁症的药物。
下面以几个代表性的具体实施方式
对本发明作进一步说明
具体实施例方式
中间体的制备2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酸在邻甲氧基苯硫酚(48mmol，6.72g)及DMF(120ml)的混合物中，加入无水碳酸钾(144mmol，19.9g)，铜粉(12.6mmol，0.8g)，邻氯苯甲酸(40mmol，6.26g)，反应混合物升温至100℃激烈搅拌反应24h，冷却，混合物中加入600ml蒸馏水，过滤，滤液活性炭脱色30min，过滤，滤液6mol/L盐酸调pH7.0，过滤，滤液再调pH3.0，析出白色结晶，过滤，水洗(20ml×3)，真空干燥，得白色结晶(7.85g，75.5％)。
mp198.0～200.0℃.MS m/z260.0(M+，100)，200.0(18)，171.0(21)，137.0(40)，124.0(18)，82.9(20)，45.0(17).
2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲醇将氢化铝锂(0.044mol，1.67g)溶于四氢呋喃(80ml)中，回流温度下(64℃)于30min内滴加2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酸(0.02mol，5.2g)的四氢呋喃(100ml)溶液，滴毕回流反应5h，冷至0℃，依次加入蒸馏水(2ml)，15％氢氧化钠(2ml)，蒸馏水(6ml)，混合物激烈搅拌30min，过滤，滤液加入蒸馏水(120ml)，氯仿萃取(100ml×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得到黄色粘稠油状物(4.52g，91.8％)。
MS m/z246.1(M+，100)，197.1(14)，171.1(7)，140.1(86)，77.0(61)，51.0(24).
2-(2-甲氧基苯硫基)苄氯将2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲醇(0.0184mol，4.55g)溶于氯仿(120ml)中，加入DMF 5滴，氯化亚砜(0.055mol，4ml)，室温搅拌4h，减压蒸除溶剂及过量氯化亚砜，得黄色油状物，冷却固化成浅棕色固体(4.38g，89.5％)，产物不经提纯直接用于下一步反应。
mp85-88℃.MS m/z264.0(M+，100)，227.1(34)，213.1(28)，184.1(17)，152.1(12)，125.0(39)，89.0(26)，63.0(34)，27.0(6).
实施例1(1)2-苯氧基溴乙烷5％氢氧化钠溶液(100ml)，苯酚(0.04mol，3.76g)加入反应瓶中，搅拌溶解，依次加入1，2-二溴乙烷(0.24mol，19.8ml)，四丁基溴化胺(0.66g)，升温至80℃反应12h。氯仿萃取(50ml×3)，水洗(50ml×3)，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物(5.08g，63.2％)。
(2)2-苯氧基乙胺将2-苯氧基溴乙烷(0.0249mol，5.0g)溶于甲醇(20ml)中，加入10％CH3OH-NH3(110ml)，50℃反应36h，减压除去甲醇，残余物溶于氯仿(50ml)，2N盐酸萃取(50ml×3)，盐酸液2N氢氧化钠溶液室温中和至pH9，氯仿萃取(50ml×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得黄色油状物(0.91g，26.7％)。
(3)N-(2-苯氧基乙基)-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺将2-苯氧基乙胺(0.21g，0.0015mol)溶于DMF(20ml)中，加入三乙胺(0.21ml，0.0015mol)，催化量无水碘化钠，慢慢加入2-(2-甲氧基苯硫基)苄氯(0.250g，0.001mol)的DMF(10ml)溶液，混合物升温至80℃反应，TLC检测(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3)反应完毕共21h，冷至室温，加入蒸馏水(50ml)，氯仿萃取(50ml×3)，合并氯仿液，用2N盐酸萃取(50ml×3)除去未反应的2-苯氧基乙胺，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色粘稠油状物，PTLC分离(展开剂CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得浅黄色粘稠油状物(0.037g，6.2％)。MS m/z365.0(M+，28)，229.0(100)，196.9(22)，136.0(12)，77.0(33)，36.0(43)。
实施例2(1)2-(4-三氟甲基苯基)溴乙烷5％氢氧化钠溶液(100ml)，4-三氟甲基苯酚(0.04mol，5.84g)加入反应瓶中，搅拌溶解，依次加入1，2-二溴乙烷(0.24mol，19.8ml)，四丁基溴化胺(0.66g)，升温至80℃反应12h。氯仿萃取(50ml×3)，水洗(50ml×3)，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物(5.24g，48.7％)。
(2)2-(4-三氟甲基苯基)乙胺将2-(4-三氟甲基苯基)溴乙烷(0.0335mol，9.0g)溶于甲醇(20ml)中，加入10％CH3OH-NH3(120ml)，50℃反应48h，减压除去甲醇，残余物溶于氯仿(50ml)，2N盐酸萃取(50ml×3)，盐酸液2N氢氧化钠溶液室温中和至pH9，氯仿萃取(50ml×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得黄色油状物(1.09g，15.9％)。
(3)N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺将2-(4-三氟甲基苯基)乙胺(0.3g，0.0015mol)溶于DMF(20ml)中，加入三乙胺(0.42ml，0.003mol)，催化量无水碘化钠，慢慢加入2-(2-甲氧基苯硫基)苄氯(0.50g，0.002mol)的DMF(10ml)溶液，混合物升温至80℃反应，TLC检测(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3)反应完毕共12h，冷至室温，加入蒸馏水(50ml)，氯仿萃取(50ml×3)，合并氯仿液，用2N盐酸萃取(50ml×3)除去未反应的2-(4-三氟甲基苯基)乙胺，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色粘稠油状物，PTLC分离(展开剂CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得浅黄色粘稠油状物(0.080g，11.4％)。MS m/z433.1(M+，10)，229.0(100)，197.0(18)，136.0(11)，57.0(11)，36.0(26)。
实施例3(1)2-(2-三氟甲基苯基)溴乙烷5％氢氧化钠溶液(100ml)，2-三氟甲基苯酚(0.04mol，5.84g)加入反应瓶中，搅拌溶解，依次加入1，2-二溴乙烷(0.24mol，19.8ml)，四丁基溴化胺(0.66g)，升温至80℃反应14h。氯仿萃取(50ml×3)，水洗(50ml×3)，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物(9.20g，85.5％)。
(2)2-(2-三氟甲基苯基)乙胺将2-(2-三氟甲基苯基)溴乙烷(0.0335mol，9.0g)溶于甲醇(20ml)中，加入10％CH3OH-NH3(120ml)，50℃反应48h，减压除去甲醇，残余物溶于氯仿(50ml)，2N盐酸萃取(50ml×3)，盐酸液2N氢氧化钠溶液室温中和至pH9，氯仿萃取(50ml×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得黄色油状物(1.09g，15.9％)。
(3)N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺将2-(2-三氟甲基苯基)乙胺(0.3g，0.0015mol)溶于DMF(20ml)中，加入三乙胺(0.42ml，0.003mol)，催化量无水碘化钠，慢慢加入2-(2-甲氧基苯硫基)苄氯(0.50g，0.002mol)的DMF(10ml)溶液，混合物升温至80℃反应，TLC检测(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3)反应完毕共9h，冷至室温，加入蒸馏水(50ml)，氯仿萃取(50ml×3)，合并氯仿液，用2N盐酸萃取(50ml×3)除去未反应的2-(2-三氟甲基苯基)乙胺，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色粘稠油状物，PTLC分离(展开剂CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得浅黄色粘稠油状物(0.26g，36.9％)。MS m/z433.1(M+，16)，311.2(26)，229.0(100)，197.0(28)，136.0(14)，91.0(20)，36.0(93)。
实施例4(1)2-(4-氯苯基)溴乙烷5％氢氧化钠溶液(100ml)，4-氯苯酚(0.04mol，5.14g)加入反应瓶中，搅拌溶解，依次加入1，2-二溴乙烷(0-24mol，19.8ml)，四丁基溴化胺(0.66g)，升温至80℃反应13h。氯仿萃取(50ml×3)，水洗(50ml×3)，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物，冷却固化得白色固体(7.30g，77.5％)，mp36～38℃。
(2)2-(4-氯苯基)乙胺将2-(4-氯苯基)溴乙烷(0.0297mol，7.0g)溶于甲醇(20ml)中，加入10％CH3OH-NH3(110ml)，50℃反应36h，减压除去甲醇，残余物溶于氯仿(50ml)，2N盐酸萃取(50ml×3)，盐酸液2N氢氧化钠溶液室温中和至pH9，氯仿萃取(50ml×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得黄色油状物(1.09g，21.4％)。
(3)N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺将2-(4-氯苯基)乙胺(0.35g，0.002mol)溶于DMF(20ml)中，加入三乙胺(0.42ml，0.003mol)，催化量无水碘化钠，慢慢加入2-(2-甲氧基苯硫基)苄氯(0.50g，0.002mol)的DMF(10ml)溶液，混合物升温至80℃反应，TLC检测(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3)反应完毕共4h，冷至室温，加入蒸馏水(50ml)，氯仿萃取(50ml×3)，合并氯仿液，用2N盐酸萃取(50ml×3)除去未反应的2-(4-氯苯基)乙胺，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色粘稠油状物，PTLC分离(展开剂CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得浅黄色粘稠油状物(0.10g，11.5％)MS m/z399.0(M+，18)，277.0(5)，229.0(100)，197.0(20)，136.0(11)，57.0(10).
实施例5(1)2-(2-氯苯基)溴乙烷5％氢氧化钠溶液(100ml)，2-氯苯酚(0.04mol，5.14g)加入反应瓶中，搅拌溶解，依次加入1，2-二溴乙烷(0.24mol，19.8ml)，四丁基溴化胺(0.66g)，升温至80℃反应12h。氯仿萃取(50ml×3)，水洗(50ml×3)，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物(9.0g，95.5％)。
(2)2-(2-氯苯基)乙胺将2-(2-氯苯基)溴乙烷(0.0297mol，7.0g)溶于甲醇(20ml)中，加入10％CH3OH-NH3(110ml)，50℃反应36h，减压除去甲醇，残余物溶于氯仿(50ml)，2N盐酸萃取(50ml×3)，盐酸液2N氢氧化钠溶液室温中和至pH9，氯仿萃取(50ml×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得黄色油状物(1.09g，21.4％)。
(3)N-[2-(2-氧苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺将2-(2-氯苯基)乙胺(0.26g，0.0015mol)溶于DMF(20ml)中，加入三乙胺(0.42ml，0.003mol)，催化量无水碘化钠，慢慢加入2-(2-甲氧基苯硫基)苄氯(0.50g，0.002mol)的DMF(10ml)溶液，混合物升温至80℃反应，TLC检测(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3)反应完毕共11h，冷至室温，加入蒸馏水(50ml)，氯仿萃取(50ml×3)，合并氯仿液，用2N盐酸萃取(50ml×3)除去未反应的2-(2-氯苯基)乙胺，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色粘稠油状物，PTLC分离(展开剂CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得浅黄色粘稠油状物(0.10g，15.3％)。MSm/z399.0(M+，18)，365.0(6)，276.9(14)，229.0(100)，197.0(30)，136.0(17)，91.0(18)，36.0(52)。
实施例6(1)2-(2-甲氧基苯基)溴乙烷5％氢氧化钠溶液(100ml)，2-甲氧基苯酚(0.04mol，4.96g)加入反应瓶中，搅拌溶解，依次加入1，2-二溴乙烷(0.24mol，19.8ml)，四丁基溴化胺(0.66g)，升温至80℃反应10h。氯仿萃取(50ml×3)，水洗(50ml×3)，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物(7.43g，80.36％)。
(2)2-(2-甲氧基苯基)乙胺将2-(2-甲氧基苯基)溴乙烷(0.0321mol，7.43g)溶于甲醇(20ml)中，加入10％CH3OH-NH3(125ml)，50℃反应48h，减压除去甲醇，残余物溶于氯仿(50ml)，2N盐酸萃取(50ml×3)，盐酸液2N氢氧化钠溶液室温中和至pH9，氯仿萃取(50ml×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得黄色油状物(2.51g，46.8％)。
(3)N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺将2-(2-甲氧基苯基)乙胺(0.25g，0.0015mol)溶于DMF(20ml)中，加入三乙胺(0.42ml，0.003mol)，催化量无水碘化钠，慢慢加入2-(2-甲氧基苯硫基)苄氯(0.50g，0.002mol)的DMF(10ml)溶液，混合物升温至80℃反应，TLC检测(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3)反应完毕共20h，冷至室温，加入蒸馏水(50ml)，氯仿萃取(50ml×3)，合并氯仿液，用2N盐酸萃取(50ml×3)除去未反应的2-(2-甲氧基苯基)乙胺，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色粘稠油状物，PTLC分离(展开剂CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得浅黄色粘稠油状物(0.10g，15.4％)。MS m/z395.1(M+，20)，273.1(8)，229.1(100)，197.0(16)，136.1(8)，77.0(14)，36.0(44)。
实施例7(1)2-(4-甲氧基苯基)溴乙烷5％氢氧化钠溶液(100ml)，4-甲氧基苯酚(0.04mol，4.96g)加入反应瓶中，搅拌溶解，依次加入1，2-二溴乙烷(0.24mol，19.8ml)，四丁基溴化胺(0.66g)，升温至80℃反应12h。氯仿萃取(50ml×3)，水洗(50ml×3)，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物(7.3g，78.9％)。
(2)2-(4-甲氧基苯基)乙胺将2-(4-甲氧基苯基)溴乙烷(0.0307mol，7.10g)溶于甲醇(20ml)中，加入10％CH3OH-NH3(120ml)，50℃反应48h，减压除去甲醇，残余物溶于氯仿(50ml)，2N盐酸萃取(50ml×3)，盐酸液2N氢氧化钠溶液室温中和至pH9，氯仿萃取(50ml×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得黄色油状物(0.9g，26.7％)。
(3)N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺将2-(4-甲氧基苯基)乙胺(0.25g，0.0015mol)溶于DMF(20ml)中，加入三乙胺(0.42ml，0.003mol)，催化量无水碘化钠，慢慢加入2-(2-甲氧基苯硫基)苄氯(0.50g，0.002mol)的DMF(10ml)溶液，混合物升温至80℃反应，TLC检测(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3)反应完毕共12h，冷至室温，加入蒸馏水(50ml)，氯仿萃取(50ml×3)，合并氯仿液，用2N盐酸萃取(50ml×3)除去未反应的2-(4-甲氧基苯基)乙胺，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色粘稠油状物，PTLC分离(展开剂CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得浅黄色粘稠油状物(0.10g，15.4％)。MS m/z395.0(M+，22)，273.0(10)，229.0(100)，197.0(15)，123.0(9)，77.0(11)，36.0(22)。
实施例8(1)2-(1-萘氧基)溴乙烷5％氢氧化钠溶液(100ml)，1-萘酚(0.04mol，5.77g)加入反应瓶中，搅拌溶解，依次加入1，2-二溴乙烷(0.24mol，19.8ml)，四丁基溴化胺(0.66g)，升温至80℃反应12h。氯仿萃取(50ml×3)，水洗(50ml×3)，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物，冷却固化得白色固体(9.83g，97.9％)，mp90～92℃。
(2)2-(1-萘氧基)乙胺将2-(1-萘氧基)溴乙烷(0.03mol，7.53g)溶于甲醇(30ml)中，加入10％CH3OH-NH3(100ml)，50℃反应24h，减压除去甲醇，残余物溶于氯仿(50ml)，2N盐酸萃取(50ml×3)，盐酸液2N氢氧化钠溶液室温中和至pH9，氯仿萃取(50ml×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得黄色油状物(0.82g，10.9％)。
(3)N-[2-(1-萘氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺将2-(1-萘氧基)乙胺(0.28g，0.0015mol)溶于DMF(20ml)中，加入三乙胺(0.21ml，0.0015mol)，催化量无水碘化钠，慢慢加入2-(2-甲氧基苯硫基)苄氯(0.25g，0.001mol)的DMF(10ml)溶液，混合物升温至80℃反应，TLC检测(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3)反应完毕共13.5h，冷至室温，加入蒸馏水(50ml)，氯仿萃取(50ml×3)，合并氯仿液，用2N盐酸萃取(50ml×3)除去未反应的2-(1-萘氧基)乙胺，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色粘稠油状物，PTLC分离(展开剂CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得浅黄色粘稠油状物(0.124g，18.3％)。MS m/z415.2(M+，7)，229.1(42)，205.2(27)，154.0(28)，82.9(100)，44.0(98)。
实施例9(1)2-(2-萘氧基)溴乙烷5％氢氧化钠溶液(100ml)，2-萘酚(0.04mol，5.77g)加入反应瓶中，搅拌溶解，依次加入1，2-二溴乙烷(0.24mol，19.8ml)，四丁基溴化胺(0.66g)，升温至80℃反应11h。氯仿萃取(50ml×3)，水洗(50ml×3)，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物，冷却固化得白色固体(9.75g，97.1％)，mp90～92℃。
(2)2-(2-萘氧基)乙胺将2-(2-萘氧基)溴乙烷(0.03mol，7.53g)溶于甲醇(30ml)中，加入10％CH3OH-NH3(100ml)，50℃反应48h，减压除去甲醇，残余物溶于氯仿(50ml)，2N盐酸萃取(50ml×3)，盐酸液2N氢氧化钠溶液室温中和至pH9，氯仿萃取(50ml×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得黄色油状物(1.0g，14.0％)。
(3)N-[2-(2-萘氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺将2-(2-萘氧基)乙胺(0.28g，0.0015mol)溶于DMF(20ml)中，加入三乙胺(0.42ml，0.003mol)，催化量无水碘化钠，慢慢加入2-(2-甲氧基苯硫基)苄氯(0.50g，0.002mol)的DMF(10ml)溶液，混合物升温至80℃反应，TLC检测(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3)反应完毕共12h，冷至室温，加入蒸馏水(50ml)，氯仿萃取(50ml×3)，合并氯仿液，用2N盐酸萃取(50ml×3)除去未反应的2-(2-萘氧基)乙胺，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色粘稠油状物，PTLC分离(展开剂CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得浅黄色粘稠油状物(0.12g，17.7％)。MS m/z415.1(M+，26)，306.0(11)，229.0(100)，197.0(25)，115.0(29)，65.0(8)。
实施例10(1)2-(3-甲基苯氧基)溴乙烷5％氢氧化钠溶液(100ml)，间甲酚(0.04mol，4.33g)加入反应瓶中，搅拌溶解，依次加入1，2-二溴乙烷(0.24mol，19.8ml)，四丁基溴化胺(0.66g)，升温至80℃反应11h。氯仿萃取(50ml×3)，水洗(50ml×3)，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物(7.03g，81.7％)。
(2)2-(3-甲基苯氧基)乙胺将2-(3-甲基苯氧基)溴乙烷(0.0316mol，6.80g)溶于甲醇(20ml)中，加入10％CH3OH-NH3(120ml)，50℃反应48h，减压除去甲醇，残余物溶于氯仿(50ml)，2N盐酸萃取(50ml×3)，盐酸液2N氢氧化钠溶液室温中和至pH9，氯仿萃取(50ml×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得黄色油状物(1.9g，39.8％)。
(3)N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺将2-(3-甲基苯氧基)溴乙烷(0.227g，0.0015mol)溶于DMF(20ml)中，加入三乙胺(0.42ml，0.003mol)，催化量无水碘化钠，慢慢加入2-(2-甲氧基苯硫基)苄氯(0.50g，0.002mol)的DMF(10ml)溶液，混合物升温至80℃反应，TLC检测(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3)反应完毕共13h，冷至室温，加入蒸馏水(50ml)，氯仿萃取(50ml×3)，合并氯仿液，用2N盐酸萃取(50ml×3)除去未反应的2-(3-甲基苯氧基)乙胺，氯仿液干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色粘稠油状物，PTLC分离(展开剂CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得浅黄色粘稠油状物(0.083g，13.3％)。MS m/z379.1(M+，3)，229.0(18)，179.1(4)，111.1(7)，72.0(100)，44.0(48)。
权利要求
1.一种N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物，其特征在于结构式如下 其中Ar为 或 R1，R3为氢、C1-C3的烷基、五元脂肪环、六元脂肪环、含S、N、O的五元杂环、含S、N、O的六元杂环、苯基、取代苯基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；R2为氢、C1-C3的烷基或C1-C3的酰基；X、Y为C、S、N或O。
2.按权利要求1所述的N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物，其特征在于R1，R3为氢、C1-C3的烷基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；R2为氢、C1-C3的烷基；X、Y为C或N。
3.按权利要求1所述的N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物，其特征在于衍生物包括以下化合物N-(2-苯氧基乙基)-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(1-萘氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-萘氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-(2-苯氧基乙基)-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(1-萘氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-萘氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-(2-苯氧基乙基)-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(1-萘氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-萘氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-(2-苯氧基乙基)-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(1-萘氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-萘氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺。
4.一种按权利要求1所述的N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物的制备方法，其特征在于制备通式为 式中aBrCH2CH2Br，NaOH，Bu4NBr；b10％NH3-CH3OH；cDMF，K2CO3，Cu；dLAH，THF；eSOCl2，CHCl3；f(1)2-芳氧基乙基胺；TEA，DMF，(2)HCl制备过程包括以1摩尔的芳基酚与1～10摩尔的1，2-二溴乙烷在5％～15％氢氧化钠或氢氧化钾溶液中于1％～20％四丁基溴化铵存在下回流反应生成2-芳氧基溴乙烷；以1摩尔的2-芳氧基溴乙烷与10％甲醇氨溶液20～150毫升在0～100℃反应生成2-芳氧基乙胺；以1摩尔的芳基苯硫酚与1～1.5摩尔的邻氯苯甲酸在1～3摩尔的无水碳酸钾或无水碳酸钠以及0.1～1.0摩尔的铜粉或卤化亚铜存在下于N，N二甲基甲酰胺(DMF)中于80～150℃进行乌尔曼硫醚化反应生成2-(2-芳基苯硫基)苯甲酸；以1摩尔的2-(2-芳基苯硫基)苯甲酸用0.5～2摩尔氢化铝锂或硼烷在四氢呋喃(THF)中于30～85℃还原为2-(2-芳基苯硫基)苄醇；以1摩尔的2-(2-芳基苯硫基)苄醇用1～5摩尔的氯化亚砜在氯仿中于室温氯化为2-(2-芳基苯硫基)苄氯；以1摩尔的2-(2-芳基苯硫基)苄氯与1～3摩尔的2-芳氧基乙胺在1～3摩尔三乙胺和催化量碘化钠存在下于DMF中50～80℃反应生成N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物衍生物。
5.权利要求1所述的N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物的应用，其特征在于是以其游离碱或盐的形式用于制备抗议郁症的药物，盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐。
全文摘要
本发明涉及一种具有抗抑郁活性的N－[2－(芳氧基)乙基]－2－(芳硫基)苄胺衍生物的结构及其制备方法和应用，该技术属于药物化学领域。所述化合物特征在于结构式如图其中Ar为(如图)该类化合物的制备过程包括首先芳基酚与1，2－二溴乙烷生成2－芳氧基溴乙烷，其与氨的甲醇溶液反应生成2－芳氧基乙胺；然后邻甲氧基苯硫酚与邻氯苯甲酸进行乌尔曼硫醚化反应生成硫醚，然后经过还原、氯化、生成2－(2－芳基苯硫基)苄氯，再与2－芳氧基乙胺进行N－烷基化反应生成目标化合物，该类化合物以其游离碱或盐的形式用于制备抗议郁症的药物。本发明的优点在于其制备过程简单、无高温高压操作。
文档编号C07C323/00GK1706820SQ20051001355
公开日2005年12月14日 申请日期2005年5月25日 优先权日2005年5月25日
发明者李爱军, 刘东志, 周雪琴 申请人:天津大学