专利名称：一种d－生物素的制备方法
技术领域：
本发明涉及生物素技术，具体地说是d-生物素的制备工艺。d生物素又名维生素H(D-biotin)，化学分子式为C10H16N2O3S。广泛用于医药、保健品、食品、饲料、医药中间体等各个方面。
背景技术：
生物素制备主要采用Sternbach合成法，该方法以反式丁烯二酸为起始原料，合成咪唑二酸，经还原，拆分得到光学活性硫代内酯，经引进侧链，脱苄后得到具有光学活性的D-生物素。该方法工艺步骤多，反应总收率低。欧洲专利EP270076和EP273270描述了一种新的合成路线，以4-羟基乙酰乙酸内酯为起始原料，合成(3aS，6aR)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基四氢-1H-噻吩[3，4-d]咪唑二酮，与1，4-二镁卤代丁烷进行格氏反应，通入二氧化碳进行羧化反应得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素，经甲基磺酸脱保护基得到D-生物素。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种d-生物素的制备方法。
为解决技术问题，本发明采用的技术方案如下1.制备一种d-生物素含有如下的结构式，具体工艺步骤如下 1).以4-羟基乙酰乙酸内酯为起始原料，参考欧洲专利EP270076和EP273270合成(3aS，6aR)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基四氢-1H-噻吩[3，4-d]咪唑二酮，与1，4-二镁卤代丁烷进行格氏反应，通入二氧化碳进行羧化反应得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体原料；2).将1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体原料用无机酸代替甲基磺酸进行脱保护基，加入无机酸的浓度为60-80％，温度为6℃，反应温度为105-115℃，回流4-6小时。
3).加入甲苯，提取分离反应副产物，得到的水溶液经酸化后冷却至5℃，生物素结晶析出；4).用水重结晶后，纯度可达98％以上。
上述用无机酸脱保护基，无机酸可以是硝酸，也可以是硫酸。
上述提取分离反应副产物，可以是甲苯，也可以是二甲苯。
本发明采用1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体原料，整个工艺步骤少，反应总收率高达80％，结晶后纯度可达98％以上。
具体实施例方式
实施例11.按照欧洲专利EP27007合成1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体；2.在2000ml的带有回流装置的四口瓶中，加入310g(纯度85％)(0.60mol)1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)，250g水，缓慢加入浓度为80％硫酸800g，加完后，升温至110℃，回流4小时；3.TLC(二甲苯∶甲醇∶冰乙酸＝80∶15∶5)检查原料反应完毕，加入二甲苯500ml，用10％的氢氧化钠溶液调节PH＝10，分层，水层用10％盐酸中和至PH＝6.5，加入10活性碳脱色，过滤，母液再用盐酸调节至PH＝1.0，冷却结晶，得到130gD-生物素(纯度92.0％，0.49mol，收率81.5％)；4.用100倍水重结晶，纯度98.0％，熔点230℃，比旋[α]d20＝90.1°(C＝2.0，0.1NNaOH)，MS+1(245.3)。
实施例21.以4-羟基乙酰乙酸内酯为起始原料，合成(3aS，6aR)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基四氢-1H-噻吩[3，4-d]咪唑二酮，与1，4-二镁卤代丁烷进行格氏反应，通入二氧化碳进行羧化反应得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体原料；2.在2000ml的带有回流装置的四口瓶中，加入310g1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)(纯度85％)(0.60mol)，250g水，缓慢加入浓度为68％硝酸800g，加完后，升温至105℃，回流6小时；3.TLC(甲苯∶甲醇∶冰乙酸＝80∶15∶5)检查原料反应完毕，加入甲苯500ml，用10％的氢氧化钠溶液调节PH＝10，分层，水层用10％盐酸中和至PH＝6.5，加入10活性碳脱色，过滤，母液再用盐酸调节至PH＝1.0，冷却结晶，得到115gD-生物素(纯度92.5％，0.423mol，收率69.4％)；4.用100倍水重结晶，纯度98.4％，熔点230.6℃，比旋[α]d20＝90.1°(C＝2.0，0.1NNaOH)，MS+1(245.3)。
实施例31.以4-羟基乙酰乙酸内酯为起始原料，合成(3aS，6aR)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基四氢-1H-噻吩[3，4-d]咪唑二酮，与1，4-二镁卤代丁烷进行格氏反应，通入二氧化碳进行羧化反应得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体原料；2.在2000ml的带有回流装置的四口瓶中，加入310g1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)(纯度85％)(0.60mol)，250g水，缓慢加入浓度为60％硫酸800g，加完后，升温至110℃，回流6小时；3.TLC(甲苯∶甲醇∶冰乙酸＝80∶15∶5)检查原料反应完毕，加入甲苯500ml，用10％的氢氧化钠溶液调节PH＝10，分层，水层用10％盐酸中和至PH＝6.5，加入10活性碳脱色，过滤，母液再用盐酸调节至PH＝1.0，冷却结晶，得到125gD-生物素(纯度92％，0.471mol，收率78.3％)；4.用100倍水重结晶，纯度98.2％，熔点230.8℃，比旋[α]d20＝90.2°(C＝2.0，0.1NNaOH)，MS+1(245.3)。
权利要求
1.一种d-生物素的制备方法，该d-生物素含有如下的结构式，其具体工艺步骤如下； 1).以4-羟基乙酰乙酸内酯为起始原料，合成(3aS，6aR)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基四氢-1H-噻吩[3，4-d]咪唑二酮，与1，4-二镁卤代丁烷进行格氏反应，通入二氧化碳进行羧化反应得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体原料；2).将1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体原料用无机酸进行脱保护基，加入无机酸的浓度为60-80％，温度为6℃，反应温度为105-115℃，反应回流时间为4-6小时，检查原料的反应完毕；3).加入甲苯，提取分离反应副产物，得到的水溶液经酸化后冷却至5℃，生物素结晶析出；4).用水重结晶后，纯度可达98％以上。
2.根据权利要求1所述的d生物素的制备方法，其特征在于中间体原料用无机酸脱保护基，该无机酸可以是硝酸，也可以是硫酸。
3.根据权利要求1所述的d生物素的制备方法，其特征在于提取分离反应副产物，可以是甲苯，也可以是二甲苯。
全文摘要
本发明公开了一种d－生物素的制备方法，它以4－羟基乙酰乙酸内酯为起始原料，通过合成和反应得到1－[(R)－1－苯乙基]－3－苄基生物素(2)原料，用无机酸脱保护基，用甲苯提取分离反应副产物，得到水溶液酸化后冷却结晶生物素，用水重结晶，可以达到纯度为98％以上的生物素，收率达到80％。
文档编号C07D333/00GK1778803SQ200410084228
公开日2006年5月31日 申请日期2004年11月17日 优先权日2004年11月17日
发明者林道兵, 刘德铭, 鲁向阳 申请人:上海迪赛诺维生素有限公司