专利名称：“一锅法”获得达菲合成反应的关键中间体的制作方法
技术领域：
CO2E!本发明涉及达菲合成反应中一种关键中间体A 的制备方法，具体说是以1， 8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7，即DBU为多功能催化剂的“一锅法”。
背景技术：
禽流感随时可能大规模爆发，这是一个全世界都在关注的问题。历史记录表明，人类流感和禽流感的爆发曾在许多国家造成大面积死亡病例。磷酸奥司他韦(即“达菲”)是目前唯一一种可口服有效治疗和预防禽流感的药物。根据世界卫生组织的消息，囤积达菲是目前防止大规模爆发禽流感的唯一途径。此外，由于发现了一些对神经氨酸酶抑制物敏感性下降的禽流感病毒株，研究性能改进的达菲衍生物的合成就变得十分有意义了。目前的达菲合成路线是由Gilead Sciences公司和F. Hoffman-La Roche有限责任公司研制的。这些路线都是从现成的奎宁酸或是莽草酸开始合成反应，这就造成了它们自身的一些缺陷1、奎宁酸和莽草酸数量不足；2、合成路线长；3、最终产量相对较低。因此，许多人进行了大量的工作，研发达菲的一条替代合成路线，该路线的起始原料应该更廉价且更易取得。就这一点而言，Corey的达菲合成路线就体现出了巨大价值，因为它不需要任何昂贵的起始原料。此外，Corey路线也不需要任何不稳定叠氮物。最近，为了更进一步提高Coery路线的效率，一种四步合成Corey关键中间体的方法被研究了出来。然而，其四步合成路线仍然较为冗长，且终产物产率不足，纯化难度大，无法满足大规模高效生产。
发明内容
CO2El本发明是一种通过“一锅法”获得达菲合成反应的关键中间体& 的技术，该方
法特征在于以1，3_ 丁二烯和乙基丙炔酸乙酯为起始原料、醇试剂和异氰酸酯/盐为主要反应物、配以多功能催化剂1，8_ 二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(即DBU)催化反应，且在得到终产物之前不需要任何分离过程，即实现了“一锅法”，主要包括①将1，3-丁二烯密闭在瓶内冷却至-78°C，然后倒入于_78°C预冷的烧瓶，加入乙基丙炔酸乙酯和对苯二酚反应，反应烧瓶密闭，于110°C搅拌3天，在开启密闭前反应混合物要再次冷却至-78°C，瓶内物质通过减压蒸馏得到干净的油状1-甲酸乙酯-1，4- 二烯环己烷产品；②于-20°C下，向含有 1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷和悬浮着AgOCN的CH2Cl2溶液中加入I2，且确保三者摩尔量相当，反应混合物在4小时内缓慢升至35-40°C，再持续1小时到起始原料全部消耗为止，加入环己烯来使反应终止，得到混合物A，然后在混合物A中加入醇和二恶烷溶解的HCl，反应在35-40°C搅拌6-8小时，得到混合物B，之后在30分钟之内向混合物B中缓慢加入DBU，该混合物在35-40°C过夜反应后过滤浓缩，经纯化得到产品；或者，在得到混合物A之后在30 分钟之内向混合物A缓慢加入DBU，该混合物在35-40°C过夜反应后过滤浓缩，经纯化得到
女口
广 PFt ο本发明与现有技术相比具有的显著优点是起始原料价廉易得；反应路线短，合
3成周期缩小；改进反应为“一锅法”，分离纯化简单；产品收率高，反应高效，有望用于大规模生产。
具体实施例方式实施例1 “一锅法”获得达菲合成反应的关键中间体步骤一合成1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷，化学式如下
权利要求
1.一种通过“一锅法”获得达菲合成反应的关键中间体Λ 的技术，该方法特征在于以1，3- 丁二烯和乙基丙炔酸乙酯为起始原料、醇试剂和异氰酸酯/盐为主要反应物、配以多功能催化剂1，8_ 二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(即DBU)催化反应，且在得到终产物之前不需要任何分离过程，即实现了“一锅法”，主要包括①将1，3-丁二烯密闭在瓶内冷却至-78°C，然后倒入于_78°C预冷的烧瓶，加入乙基丙炔酸乙酯和对苯二酚反应，反应烧瓶密闭，于110°C搅拌3天，在开启密闭前反应混合物要再次冷却至-78°C，瓶内物质通过减压蒸馏得到干净的油状1-甲酸乙酯-1，4- 二烯环己烷产品；②于-20°C下，向含有1-甲酸乙酯-1，4- 二烯环己烷和悬浮着AgOCN的CH2Cl2溶液中加入12，且确保三者摩尔量相当， 反应混合物在4小时内缓慢升至35-40°C，再持续1小时到起始原料全部消耗为止，加入环己烯来使反应终止，得到混合物A，然后在混合物A中加入醇和二恶烷溶解的HC1，反应在 35-40°C搅拌6-8小时，得到混合物B，之后在30分钟之内向混合物B中缓慢加入DBU，该混合物在35-40°C过夜反应后过滤浓缩，经纯化得到产品；或者，在得到混合物A之后在30分钟之内向混合物A缓慢加入DBU，该混合物在35-40°C过夜反应后过滤浓缩，经纯化得到产
2.根据权利要求1所述的达菲中间体的制备方法，其特征在于起始反应物最佳比例为1，3_ 丁二烯的体积数(毫升)与乙基丙炔酸乙酯的质量数(克)之比2 1。
3.根据权利要求1所述的达菲中间体的制备方法，其特征在于采用质量数(克)为乙基丙炔酸乙酯质量数(克)十分之一的对苯二酚作为多聚抑制剂。
4.根据权利要求1所述的达菲中间体的制备方法，其特征在于步骤一减压蒸馏的最适条件为苯甲醇90-92°C /8mm。
5.根据权利要求1所述的达菲中间体的制备方法，其特征在于得到终产物的最适反应条件为35°C 8小时或40°C 6小时。
6.根据权利要求1所述的达菲中间体的制备方法，其特征在于最佳纯化方式，产物用乙醚稀释至 200ml，用 IMolar HCl (3 X 20ml)、饱和 NaHCO3 (3 X 20ml)和浓盐水(3 X 20ml)依次清洗后，再用Na2SO4干燥后浓缩。
7.根据权利要求1所述的达菲中间体的制备方法，其特征在于向混合物B中加入的 DBU的体积数(毫升)为混合物A质量数(克)的二分之一，向混合物A中加入的DBU的体积数(毫升)为向混合物B中加入的DBU的体积数(毫升)的二分之一。
全文摘要
本发明公开了一种“一锅法”获得达菲合成反应的关键中间体的技术，该方法特征在于以1，3-丁二烯和乙基丙炔酸乙酯为原料、醇和异氰酸酯/盐为主反应物、DBU为催化剂，且得到终产物前不需任何分离过程，实现了“一锅法”，主要包括①将1，3-丁二烯冷却至-78℃，加入乙基丙炔酸乙酯和对苯二酚于110℃搅拌3天，减压蒸馏得1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷；②于-20℃，向1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷和AgOCN的溶液加I2，4小时内升至35-40℃，得混合物A，加醇和无水HCl，35-40℃搅拌6-8小时，得混合物B，加DBU，35-40℃过夜反应后纯化，得产品；或向混合物A加DBU，35-40℃过夜反应后纯化，得产品。本发明与现有技术相比具有的显著优点是起始原料价廉易得；反应路线短，合成周期缩小；改进反应为“一锅法”，分离纯化简单；产品率高，反应高效，有望用于大规模生产。
文档编号C07C271/24GK102464596SQ20101053782
公开日2012年5月23日 申请日期2010年11月10日 优先权日2010年11月10日
发明者崔琪, 彭建南, 洪章勇, 胡欢, 陈泽铭 申请人:南开大学