化合物及其生产方法，以及用于生产磷酸奥司他韦的方法
【专利说明】
[0001] 本申请为分案申请，原申请的申请日是2012年2月29日，申请号是 201280012120. 2 (PCT/JP2012/055085)，发明名称为"化合物及其生产方法，以及用于生产 磷酸奥司他韦的方法"。
技术领域
[0002] 本发明涉及化合物及其生产方法，以及用于生产磷酸奥司他韦（oseltamivir)的 方法。
【背景技术】
[0003] 存在禽流感病毒的突变引起新的流感例如H5N1的大流行而导致许多死亡的担 忧。已知抗病毒药物磷酸奥司他韦（商品名"达菲（Tamiflu)"）对新的流感显示显著的响 应，并且国家公共机构越来越多地大量储备这样的药物用于传染病预防。因此，全世界上对 磷酸奥司他韦的需求迅速增加，并且需要发展大量廉价地供应磷酸奥司他韦的措施。
[0004] 作为合成磷酸奥司他韦的方法，已知利用莽草酸作为起始原料的方法（见，例如， NPL1)〇
[0005] 然而，通过从八角大茴香果实（大茴香）提取或纯化，或由大肠杆菌经由发酵从 D-葡萄糖制备莽草酸，存在这样的工艺是耗时的和昂贵的问题。另外，有时难以稳定地供应 植物原料比如八角大茴香果实。因此，需要发展由容易可得的原料化合物有效地化学合成 磷酸奥司他韦的措施。
[0006] 例如，已经提出了用于由1，3- 丁二烯和丙烯酸合成磷酸奥司他韦的方法，和合成 方法中的中间体（见，例如，NPL2)。
[0007] 另外，已经提出了用于合成中间体的另一个方法，该方法引起NPL2中描述的磷酸 奥司他韦的合成，所述中间体是二烯化合物（图1中图示的化合物A)(见，例如，NPL3和图 1)〇
[0008] 然而，就工业方面而言，不能说提出的这样的技术是充分的，因为存在的问题是， 例如，合成的产物是外消旋形式，并且化学计量地使用具有高毒性的硫醇化合物。
[0009] 因此，目前需要提供对工业上生产磷酸奥司他韦有用的中间体。
[0010] 引用目录
[0011] 非专利文献
[0012] NPT1:J.Am.Chem.Soc. , 119,681, 1997
[0013] NPT2:J.Am.Chem.Soc. , 128, 6310, 2006
[0014]NPT3:Org.Let.，2008, 10, 815
【发明内容】
[0015] 技术问题
[0016] 本发明的问题是解决传统的问题以便实现下列目标。即，本发明的目标是提供对 工业上生产磷酸奥司他韦有用的中间体。
[0017] 问题的解决方案
[0018] 用于解决上述问题的措施如下。即，由下列通式（1)表示本发明的化合物：
[0019]
[0020] 其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地表示氨基的任何 保护基、和氢原子，和R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
[0021] 本发明的有利效果
[0022] 根据本发明，有可能解决传统的问题，以便实现目标，从而提供对工业上生产磷酸 奥司他韦有用的中间体。
【附图说明】
[0023] 图1是显示用于合成作为中间体的二烯化合物的方法的一个实例的合成方案，所 述中间体引导磷酸奥司他韦的合成。
[0024] 图2是实施例6中的化合物6-1的1HNMR谱。
[0025] 图3是实施例7中的化合物7-1的1HNMR谱。
[0026] 图4是实施例8中的化合物8-1的1HNMR谱。
【具体实施方式】
[0027] 除非特别地提出，本文以及权利要求书描述的化学式和通式的空间构型表示绝对 构型。
[0028] (由通式（1)表示的化合物及其生产方法）
[0029] 本发明的化合物是由下列通式（1)表示的化合物。
[0030] 用于生产本发明的化合物的方法是用于生产由下列通式（1)表示的化合物的方 法，方法包括使由下列通式（2)表示的化合物、由下列通式（3)表示的化合物和由下列通式 (4)表示的化合物在一起反应的反应步骤，并且如有必要进一步包括其他步骤。
[0031] 〈由通式⑴表示的化合物〉
[0032]
[0033] 在通式（1)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地表示氨 基的任何保护基、和氢原子，和R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
[0034] 不特别限制R1和R4的每一个中的羧基的保护基，可取决于目的适当地选择 所述保护基，并且可参考技术书籍比如Green等人，ProtectiveGroupsinOrganic Synthesis, 3rdEdition, 1999,JohnWiley&Sons,Inc确定所述保护基。
[0035] 羧基的保护基的实例包括可具有取代基的烷基、三烷基甲硅烷基和可具有取代基 的芳基。
[0036] 可具有取代基的烷基中的烷基的实例包括具有1-6个碳原子的烷基。具有1至6 个碳原子的烷基的实例包括甲基、乙基和叔丁基。可具有取代基的烷基中的取代基的实例 包括卤素原子和苯基。卤素原子的实例包括氟原子、氯原子和溴原子。苯基可进一步具有 取代基。苯基的取代基的实例包括具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤 代烷基、硝基、卤素原子和具有1至4个碳原子的烷氧基。
[0037] 可具有取代基的烷基的具体实例包括甲基、乙基、叔丁基和苄基。
[0038] 三烷基甲硅烷基的实例包括三甲基硅烷基和三乙基硅烷基。
[0039] 可具有取代基的芳基中的芳基的实例包括苯基、萘基和蒽基。可具有取代基的芳 基中的取代基的实例包括具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤代的烷基、 硝基、卤素原子和具有1至4个碳原子的烷氧基。卤素原子的实例包括氟原子、氯原子和溴 原子。
[0040] 其中，作为R1乙基是优选的，因为可既不通过保护基的去除也不通过保护基的交 换得到磷酸奥司他韦，即，可不需要酯基转移在磷酸奥司他韦中引入乙基酯，并且因而可缩 短用于生产磷酸奥司他韦的过程。
[0041] 其中，作为R4,可具有取代基的烷基是优选的，具有1至6个碳原子的烷基是更优 选的，并且甲基和乙基是特别优选的。
[0042] 不特别限制R2和R3的每一个中的氨基的保护基，可取决于目的适当地选择所述保 护基，并且其实例包括甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲酰基、乙酰基、苯甲 酰基、甲基、乙基、烯丙基、苯磺酰基和可具有取代基的苄基。在其中R2和R3共同形成环状 结构的保护基的情况中，实例包括邻苯二甲酰基（Phth基）。
[0043] 可具有取代基的苄基中的取代基的实例包括具有1至4个碳原子的烷基、具有1 至4个碳原子的卤代的烷基、硝基、卤素原子和具有1至4个碳原子的烷氧基。卤素原子的 实例包括氟原子、氯原子和溴原子。可具有取代基的苄基的实例包括对甲氧基苄基。
[0044] 其中，烯丙基和对甲氧基苄基是优选的并且烯丙基是更优选的，因为它们可在随 后的转化中产生高产率，并且是容易去保护的。
[0045] 不特别限制用于生产由通式（1)表示的化合物的方法，并且可取决于目的适当地 选择所述方法，但是优选的是用于生产本发明的化合物的下列方法。
[0046] 〈用于生产由通式（1)表示的化合物的方法〉
[0047] 用于生产本发明的化合物的方法是用于生产由通式（1)表示的化合物的方法，方 法包括使由下列通式（2)表示的化合物、由下列通式（3)表示的化合物和由下列通式（4) 表示的化合物在一起反应的反应步骤，并且如有必要进一步包括其他步骤。
[0048]
[0049] HNR2R3 通式（3)
[0050]
[0051] 在通式（2)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子。在通式（3)中，R2和R3每一 个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子。在通式（4)中，R4表示羧基的任何保护基、和 氢原子。
[0052] 通式⑵中的R1与通式⑴的R1相同。其优选的方面也与通式⑴中的R1的那 些相同。
[0053] 通式（3)中的R2和R3分别与通式（1)中的R2和R3相同。其优选的方面也与通式 ⑴中的R2和R3的那些相同。
[0054] 通式⑷中的R4与通式⑴的R4相同。其优选的方面也与通式⑴中的R4的那 些相同。
[0055] -反应步骤-
[0056] 不特别限制反应步骤，并且可取决于目的适当地选择所述反应步骤，但是优选地 利用催化剂进行所述反应步骤。
[0057] 另外，优选地通过催化不对称反应进行反应步骤。
[0058] 优选地，催化剂是铜络合物。作为铜络合物，溴化铜（I)和配体的铜络合物是优 选的。
[0059] 不特别限制配体，并且可取决于目的适当地选择配体，并且其实例包括吡啶二H恶 唑啉配体。吡啶二曝唑啉配体的实例包括由下列通式（A)表示的化合物。
[0060]
[0061] 在通式（A)中，R\R2和R3每一个独立地表示氢原子、烷基、烯基、芳基和芳烷基中 的任一个，和R4表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烷基、烯基、芳基、芳烷基、氧 原子、硫原子和氮原子中的任一个（其中氧原子、硫原子和氮原子具有氢原子和取代基中 的任一个）。应该注意，烷基、烯基、芳基和芳烷基可具有取代基。
[0062] 不特别限制烷基，并且可取决于目的适当地选择所述烷基，并且其实例包括具有1 至10个碳原子的烷基。具有1至10个碳原子的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基 和叔丁基。
[0063] 不特别限制烯基，并且可取决于目的适当地选择所述烯基，并且其实例包括具有2 至10个碳原子的烯基。具有2至10个碳原子的烯基的实例包括乙烯基和1-丙烯基。
[0064] 不特别限制芳基，并且可取决于目的适当地选择所述芳基，并且其实例包括在主 链部分中具有4至14个碳原子的芳基。主链部分的实例包括苯基和萘基。其中，作为主链 部分，苯基是优选的。
[0065] 不特别限制芳烷基（芳基烷基），并且可取决于目的适当地选择所述芳烷基。
[0066] 由通式（A)表示的化合物优选地是由下列结构表示的（S，S)-2, 6-二（4, 5-二 氢-4-苯基-2-喊唑基）吡啶（(S)-ph-二驄脞啉吡啶（pybox))。利用这样的光活性配体 使得能够进行催化不对称合成。
[0067]
[0068] 根据产品产率和光学产率，催化剂优选地是溴化铜（I)和（S，S)_2, 6-二 (4, 5-二氢-4-苯基-2-囉:唑基）吡啶（(S) -ph-二靡唑啉吡啶）的组合。
[0069] 不特别限制用于反应步骤的催化剂的量，并且可取决于目的适当地选择所述催化 剂的量，但是，相对于由通式（2)表示的化合物的量，所述催化剂的量优选地是按摩尔计 1 %至按摩尔计5 %。
[0070] 不特别限制用于反应步骤的溶剂，并且可取决于目的适当地选择所述溶剂，并且 其实例包括甲苯、THF(四氢呋喃）和乙酸乙酯。
[0071] 不特别限制反应步骤中的反应温度，并且可取决于目的适当地选择所述反应温 度，但是优选的是〇°C至25 °C。
[0072] 不特别限制反应步骤中的反应时间，并且可取决于目的适当地选择所述反应时 间，但是优选的是3小时至12小时。
[0073] 不特别限制反应步骤中的压力，并且可取决于目的适当地选择所述压力，但是优 选的是大气压力。
[0074] 存在其中获得由通式（1)表示的本发明的