专利名称：磷酸奥司他韦的多晶型的制作方法
磷酸奥司他韦的多晶型本发明涉及磷酸奥司他韦的多晶型，尤其是(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨 基-3-α-乙基-丙氧基)-环己-ι-烯-甲酸乙酯磷酸盐的多晶型，其是病毒神经氨酸酶 的有效抑制剂。式(I)的(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基_5_氨基_3-(1_乙基-丙氧基)_环 己-1-烯-甲酸乙酯磷酸盐 其披露于J. C. Rohloff 等，J. Org. Chem. 63，1998，4545-4550 和 W098/07685，对病 毒神经氨酸酶具有有效的抑制活性。其已用作流感预防或治疗剂达菲(Tamiflu)(注册商 标)的活性成分。本发明基于适合制备药物制剂的(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(l-乙 基-丙氧基)-环己-ι-烯-甲酸乙酯磷酸盐的某些晶型或其无定形形式。(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基_5_氨基_3_(1_乙基-丙氧基)_环己烯-甲酸乙 酯磷酸盐的特定晶型在本文中称为“晶型A”、“晶型B”和“晶型C”。式(I)化合物的晶型A经X射线粉末衍射图谱鉴定为包含至少3个、优选5个、 更优选7个X射线衍射峰(以2 θ度数表示)，其选自约5. 1、约12. 4、约13. O、约14. 3、约 15. 2、约 16. 1、约 19. O、约 19. 3、约 20. 3、约 20. 6、约 21. 6、约 24. 4 和约 26. 3。术语“约”在 这里表示2 θ度数测定中有士0. 2(以2 θ度数表示)的不确定性。进行了晶型A的单晶结构分析。表1列出了某些晶体结构数据。晶型A的实验X 射线粉末衍射图谱与从晶体结构数据计算的理论图谱相符合。从单晶结构数据中确定分子 的绝对构型。晶型A的晶体堆积显示质子化氨基与三个磷酸分子间的氢键。酰胺氧从另一 个磷酸分子接受氢。相应地，磷酸分子也与该活性分子的四个不同分子形成氢键。这导致 在平行于晶体c轴方向形成紧密键合的柱的氢键模式。图8显示了晶体结构的热椭球图。表1 晶型A的晶体结构数据
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单晶结构分析中，将单晶安装在测角器环上，在环境条件下测量。或者，在测量时 将晶体在氮气流中冷却。在来自STOE(Darmstadt)的STOE成像板衍射系统(IPDS)上收 集数据。在该情况中使用0.71人波长的Mo-辐射来收集数据。用STOE IPDS-软件处理数 据。用标准晶体学软件解析和精修晶体结构。在该情况中使用Bruker AXS(Karlsruhe)的 ShelXTL 程序。或者使用同步辐射收集数据。将单晶安装在环上，在氮气流中冷却至100K。使 用带同步辐射的MAR (XD225检测器在瑞士光源线XlOSA上收集数据，用XDS程序处理数 据。用标准晶体学软件解析和精修晶体结构。在该情况中使用Bruker AXS(Karlsruhe)的 ShelXTL 程序。商用药物达菲的活性药物成分具有晶型A。本发明涉及式(I)化合物的新晶型B，其通过X射线粉末衍射图谱鉴定为包含至 少3个、优选5个、更优选7个X射线衍射峰(以2Θ度数表示)，其选自约5. 3、约6.0、约 7. 4、约 12. 1、约 12. 8、约 13. 6、约 16. 1、约 18. 0、约 18. 7、约 21. 4、约 23. 8 和约 24. 3。术语 “约”在这里表示2 θ度数测定中有士0. 2(以2 θ度数表示)的不确定性。本发明还涉及式(I)化合物的新晶型C，其通过X射线粉末衍射图谱鉴定为包含至 少1个、优选2个、更优选3个X射线衍射峰(以2 θ度数表示)，其选自约4. 5、约9. 1和 约13. 6。术语“约”在这里表示2 θ度数测定中有士0. 2(以2 θ度数表示)的不确定性。本发明还涉及式(I)化合物的无定形形式，其通过X射线粉末衍射图谱鉴定为缺 乏布拉格衍射峰。该无定形形式同样由X射线粉末衍射图谱鉴定为包含一个或多个无定形 本发明还涉及药物组合物，其包含上述提到的式(I)化合物的晶型或无定形形式 以及可药用的赋形剂。
本发明还涉及上述提到的式(I)化合物的晶型或无定形形式，其用作治疗活性物 质，尤其是用作抑制流感病毒的治疗活性物质，特别是选择性抑制病毒或细菌的神经氨酸 酶。本发明还涉及上述提到的式(I)化合物的晶型或无定形形式在制备抑制流感病 毒的药物中的用途，特别是选择性抑制病毒或细菌的神经氨酸酶。除非另外说明，否则使用下列定义来说明和定义用于描述本发明的各种术语的含 义和范围。“无定形形式”或“无定形”是指不显示布拉格衍射峰的物质。无定形物质的XRPD 图谱还被鉴定为一个或多个无定形晕。布拉格定律通过下列方程式描述了晶体物质的衍射2d sin θ = ηλ其中d=晶体中相邻平面对之间的垂直距离(晶面间距)，θ =布拉格角，λ = 波长，η=整数。当满足布拉格定律时，反射光束同相且相长干涉，由此在X射线衍射图中观察到 布拉格衍射峰。在入射角非布拉格角时，反射光束异相且相消干涉或发生抵消。无定形物 质不满足布拉格定律，在X射线衍射图上观察不到布拉格衍射峰。“无定形晕”是无定形物质的X射线衍射图中近似于钟形的衍射最大峰。无定形晕 的FWHM原则上比晶态物质峰的FWHM更大。“FWHM”表示半高处的全宽，其是XRPD图中的峰在高度一半时的宽度。本文所用“晶型Α”为(3札4札5幻-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环 己-1-烯_甲酸乙酯磷酸盐的晶型A的缩写。本文所用“晶型B”为(3札4札5幻-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环 己-1-烯_甲酸乙酯磷酸盐的晶型B的缩写。本文所用“晶型C”为(3札4札5幻-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环 己-1-烯-甲酸乙酯磷酸盐的晶型C的缩写。本文所用“IR”是红外光谱的首字母缩略词。IR光谱以在两个氯化钠片之间的 约5mg样品和少量Nujol的Nujol悬液薄膜进行记录，使用透射FTIR谱仪。所述谱仪是 Nicolet 20SXB或同类仪器(分辨率2cm—1，32或更多次的扫描，MCT检测器)。“XRPD (本文中作为X射线粉末衍射的首字母缩略词)”X射线衍射图谱在环境条件 下记录，用STOE STADI P衍射仪几何传输(Cu Ka辐射，主要单色器，位置灵敏探测器，角度 范围3°到42° 2 θ，总测量时间约60分钟)。制备和分析样品，不需进一步加工物质(例 如研磨和过筛)。“赋形剂”和“可药用的赋形剂”表示除药物活性成分外的并非预期用来治疗和/或 预防疾病的无活性可药用成分。应当理解，所述赋形剂包括但不限于稀释剂、表面活性剂、 湿润剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、载体、填充剂等，都是可药用级别的。“药用活性物质”和“药物活性成分”可交换使用，指用来治疗和/或预防疾病的药 用活性物质。“微粉化”表示借助适当的研磨机，例如空气喷射研磨机来减小单个药物活性成分 的粒度的过程。
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“共微粉化”表示将包含至少一种药物活性成分和至少一种赋形剂的混合物通过 适当的研磨机微粉化，以获得粒度减小的药物。
图1显示了(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(l-乙基-丙氧基)_环 己-1-烯-甲酸乙酯磷酸盐晶型A的XRPD (X-射线粉末衍射)图。图2显示了(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)_环 己-1-烯_甲酸乙酯磷酸盐晶型A的IR(红外光谱)图。图3显示了(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(l-乙基-丙氧基)_环 己-1-烯_甲酸乙酯磷酸盐晶型B的XRPD (X-射线粉末衍射)图。图4显示了(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)_环 己-1-烯_甲酸乙酯磷酸盐晶型B的IR(红外光谱)图。图5.1显示了(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(l-乙基-丙氧基)_环 己-1-烯-甲酸乙酯磷酸盐晶型C的XRPD (X-射线粉末衍射)图。图5. 2重新调整了图5. 1的XRPD (X-射线粉末衍射)图。图6显示了(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)_环 己-1-烯_甲酸乙酯磷酸盐无定形形式的IR(红外光谱)图。图7显示了(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)_环 己-1-烯_甲酸乙酯磷酸盐无定形形式的XRPD (X-射线粉末衍射)图。图8显示了晶型A的晶体结构的热椭球图。本发明的晶型和无定形形式可以例如通过下述一般制备方法制备。一般制备方法(3R，4R，5S)-4_乙酰氨基氨基_3-(1_乙基-丙氧基)_环己烯-甲酸乙 酯磷酸盐晶型A的制备晶型A可通过自发或种晶溶液介导的相转移形成，或通过在有机溶剂中自发或种 晶结晶形成，所述有机溶剂例如甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙 酯、丙酮、苯甲醇、甲基环己烷等及其混合物，或其他低极性溶剂。干燥后获得晶型A。可实 现性可能受到化合物杂质和所选溶剂的影响。(3R，4R，5S)-4_乙酰氨基氨基_3-(1_乙基-丙氧基)_环己烯-甲酸乙 酯磷酸盐晶型B的制备晶型B可通过向磷酸中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(l-乙基-丙 氧基)-环己-1-烯-甲酸乙酯，将所述过饱和溶液从50°C尽快冷却到-40°C而形成(不需 要种晶)。(3R，4R，5S)-4_乙酰氨基氨基_3-(1_乙基-丙氧基)_环己烯-甲酸乙 酯磷酸盐晶型C的制备(3R，4R，5S)-4_乙酰氨基_5_氨基_3_(1_乙基-丙氧基)_环己烯-甲酸乙 酯磷酸盐的晶型C可通过包括以下步骤的方法形成步骤a)将式(I)的化合物溶于水，调 节PH至4. 0 ；步骤b)用已灭菌的0. 22 μ m膜无菌过滤所述溶液；步骤c)将所述溶液无菌填 充到无菌的除热原小瓶中，用无菌塞塞住小瓶；步骤d)在蒸气灭菌的冻干机中冻干溶液。可注射的药物制剂可包括药用有效量的式(I)化合物的晶型C以及可药用的载 体。
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基氨基_3-(1_乙基-丙氧基)_环己烯-甲酸乙 酯磷酸盐无定形形式的制备蒸发(3札4札55)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯-甲 酸乙酯磷酸盐在有机溶剂中的溶液，例如二氯甲烷、乙酸乙酯等溶液，获得通常为泡沫状的 无定形固体。令人惊讶的是，(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(l-乙基-丙氧基)_环 己-1-烯-甲酸乙酯磷酸盐的无定形形式也可通过在玛瑙球磨机中微粉化(3R，4R， 5S) -4-乙酰氨基-5-氨基-3- (1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯-甲酸乙酯磷酸盐的最初为 晶体的样品而获得。或者，所述无定形形式通过喷雾干燥(3R，4R，5S) _4_乙酰氨基_5_氨基_3_ (1_乙 基-丙氧基)-环己-ι-烯_甲酸乙酯磷酸盐在有机溶剂中的溶液，例如乙醇溶液而获得。本发明的晶型和无定形形式可用作药物，例如肠胃内、肠胃外或局部施用的药物 制剂形式。它们可以例如通过口服施用，如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、 乳剂或混悬剂的形式；或经直肠施用，如栓剂形式；或肠胃外施用，如注射溶液或混悬液或 输注液的形式；或局部施用，如软膏剂、霜剂或油剂形式。优选口服施用。所述药物制剂的生产可以任何本领域技术人员熟悉的方式进行，其通过将所述晶 型或无定形的式(I)化合物任选与其他有治疗价值的物质组合，与合适的无毒、惰性、治疗 上相容的固体或液体载体物质一起形成盖仑制剂的形式，在需要时可加入常规药用佐剂。适当的载体物质不仅包括无机载体物质，还包括有机载体物质。因此，例如乳糖、 玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐类可用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶 囊的载体物质。软明胶胶囊适宜的载体物质为，例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元 醇(取决于活性成分的性质，但在软明胶胶囊的情况下可能不需要任何载体)。生产溶液 和糖浆的适当载体物质为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖。注射溶液的适当载体物质为，例 如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的适当载体物质为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪 和半液体或液体多元醇。局部制剂适当的载体物质有甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氢化 油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、留醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。可考虑常规的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、粘度增加剂、矫味剂、改变渗透压 的盐、缓冲物、增溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂作为药用佐剂。所述的式(I)化合物的晶型或无定形形式的剂量可在宽范围内变化，依赖于要控 制的疾病、患者的年龄和个体条件以及给药模式，当然，将根据每个特定病例中个体的需要 而定。对于成年患者，日剂量为约1至lOOOmg，尤其是约1至lOOmg。根据疾病的严重程 度以及精确的药代动力学性质，本发明的晶型或无定形形式可以一个或若干日剂量单位施 用，例如1至3个剂量单位。药物制剂方便地含有约l_500mg、优选Ι-lOOmg式⑴化合物的晶型或无定形形式。为制备含有式(I)化合物的晶型或无定形形式的药物制剂，通常将这些物质微粉 化。微粉化是制药工业中常用和公知的过程，用于减小药物活性成分的粒度。微粉化的原 因通常是为了增加药物活性成分的生物利用度或改善其整体技术工艺。实施例以下实施例用于进一步详细说明本发明。然而其并不以任何方式限制本发明的范围。实施例1式(I)化合物晶型A的制备以表1中所述溶剂的量加热回流0. 2g的(3R，4R，5S) ~4~乙酰氨基_5_氨 基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯-甲酸乙酯磷酸盐直到其溶解。随后在油浴中缓慢 冷却溶液，放置在约4°C的冰箱里过夜。室温下真空干燥所有样品。分析获得的晶体，样品和参考物质相比没有显著差异。表1式(I)的晶型A的结晶试验条件 晶型A的鉴定晶型A可如下鉴定-通过X-射线粉末衍射图谱鉴定，使用CuKa辐射，具有下列以角度2 θ表示的 特征峰约 5. 1,12. 4,13. 0,14. 3,15. 2,16. 1,19. 0,19. 3,20. 3,20. 6,21. 6,24. 4和 26. 3。术 语“约”在这里表示2 θ度数测定中有士0. 2(以2 θ度数表示)的不确定性。-通过红外光谱鉴定，其在下列位置具有尖峰约3352、3162、1724、1663、1623、 1551、1376、1337、1263、1173、1132、1071、1027、953、880、854、731011人术语“约”在这里表 示波数测定有士 3CHT1的不确定性。实施例2式(I)化合物晶型B的制备
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在装有机械搅拌子的氮气净化的IOOOml玻璃反应器中混合16. 9g磷酸和700ml 乙醇，加热至50至55°C。在3到5分钟内向所述磷酸溶液中在搅拌下加入45. 8g的(3R， 4R, 5S) -4-乙酰氨基-5-氨基-3- (1-乙基-丙氧基)-环己烯-甲酸乙酯在250ml乙醇 中的溶液。所得透明溶液在1小时内冷却至-40°C，不需种晶。获得的晶体混悬液在-40°C 缓慢搅拌过夜。过滤混悬液，用240ml丙酮和300ml正庚烷洗涤。随后在最高温度50°C下 真空干燥晶体。获得53g精制白色晶型B，相应于88. 6%的产率。晶型B的鉴定晶型B可如下鉴定-通过X-射线粉末衍射图谱鉴定，使用CuKa辐射，具有下列以角度2 θ表示的 特征峰约 5. 3,6. 0,7. 4,12. 1,12. 8,13. 6,16. 1,18. 0,18. 7,21. 4、23. 8 和 24. 3。术语“约” 在这里表示2 θ度数测定中有士0. 2(以2 θ度数表示)的不确定性。-通过红外光谱鉴定，其在下列位置具有尖峰约3347、3172、2719、1728、1713、 1661、1619、1552、1377、1335、1293、1262、1245、1199、1132、1072、1031、968、953、938、875、 85U730cm-1.术语“约”在这里表示波数测定中有士3cm—1的不确定性。实施例3式(I)化合物晶型C的制备将(3札41 ，55)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯-甲酸 乙酯磷酸盐溶于注射用水，随后用0. IN的盐酸(HCL)调节pH至pH4. 0，制备总溶液。冻干前用已灭菌的0. 22 μ m膜过滤器无菌过滤总溶液，使用0. 5bar (最大0. 7bar) 的氮气压。将滤液收集到无菌的除热原的容器内，例如硼硅玻璃容器。在无菌条件下，将所述无菌总溶液分装到无菌的除热原小瓶中，其随后用无菌塞 子在冻干位置塞住，接着在蒸气灭菌的冷冻干燥机内冻干。冻干后小瓶顶部空间用无菌过滤的氮气覆盖，将小瓶完全塞住，最后用铝盖密封。使用下列冻干循环。 晶型C的鉴定晶型C可如下鉴定-通过X-射线粉末衍射图谱鉴定，使用CuKa辐射，具有下列以角度2 θ表示的 特征峰约4.5、9.1和13.6。术语“约”在这里表示2 θ度数测定中有士0. 2 (以2 θ度数 表示)的不确定性。实施例4晶型C在药物制剂中的用涂 容器3mL火石玻璃，I型，13mm管状玻璃瓶。封闭丁基橡胶(D777-1)、FPE层状塞、铝盖13mm。冻干物溶于1. ImL无菌注射用水中。重构的溶液含有60、100和120mg/mL。实施例5式(I)化合物无定形形式的制备在玛瑙球磨机中研磨(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(l-乙基-丙氧 基)-环己-1-烯-甲酸乙酯磷酸盐的晶态样品45分钟，随后分析。无定形形式的鉴定
无定形形式可如下鉴定-其XRPD图谱中缺乏布拉格衍射峰。-通过红外光谱鉴定，其在下列位置具有带约3257、3180、3070、2401、1717、 1658、1555、1301、1246、1199、1127、1063、1030、943、875、735011人术语“约”在这里表示波 数测定中有士3CHT1的不确定性。
权利要求
(3R，4R，5S) 4 乙酰氨基 5 氨基 3 (1 乙基 丙氧基) 环己 1 烯 甲酸乙酯磷酸盐的晶型B，其通过X射线粉末衍射图谱鉴定为包含至少3个X射线衍射峰(以2θ度数表示)，选自约5.3、约6.0、约7.4、约12.1、约12.8、约13.6、约16.1、约18.0、约18.7、约21.4、约23.8和约24.3。
2.根据权利要求1的晶型B，其中所述X射线粉末衍射图谱包含至少5个X射线衍射 峰(以2 θ度数表示)，选自约5. 3、约6.0、约7. 4、约12. 1、约12. 8、约13. 6、约16. 1、约 18. 0、约 18. 7、约 21. 4、约 23. 8 和约 24. 3。
3.根据权利要求1的晶型B，其中所述X射线粉末衍射图谱包含至少7个X射线衍射 峰(以2 θ度数表示)，选自约5. 3、约6. 0、约7. 4、约12. 1、约12. 8、约13. 6、约16. 1、约 18. 0、约 18. 7、约 21. 4、约 23. 8 和约 24. 3。
4.根据权利要求1的晶型B，其中红外光谱在下列位置具有尖峰约3347、3172、2719、 1728、1713、1661、1619、1552、1377、1335、1293、1262、1245、1199、1132、1072、1031、968、 953、938、875、851、730011_1。
5.(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基_5_氨基-3-(1-乙基-丙氧基)_环己烯-甲酸乙酯 磷酸盐的晶型C，其通过X射线粉末衍射图谱鉴定为包含至少1个X射线衍射峰(以2 θ度 数表示)，选自约4.5、约9. 1和约13.6。
6.根据权利要求5的晶型C，其中X射线粉末衍射图谱包含至少2个X射线衍射峰(以 2 θ度数表示)，选自约4.5、约9. 1和约13.6。
7.根据权利要求5的晶型C，其中X射线粉末衍射图谱包含3个X射线衍射峰(以2θ 度数表示)，选自约4. 5、约9. 1和约13. 6。
8.(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基_5_氨基-3-(1-乙基-丙氧基)_环己烯-甲酸乙酯 磷酸盐的无定形形式，其通过X射线粉末衍射图谱鉴定为缺乏布拉格衍射峰，和/或通过红 外光谱鉴定为在约 3257、3180、3070、2401、1717、1658、1555、1301、1246、1199、1127、1063、 1030,943,875,735cm_1 处具有谱带。
9.根据权利要求1-7任一项的晶型或根据权利要求8的无定形形式，其用作治疗活性 物质。
10.根据权利要求1-7任一项的晶型或根据权利要求8的无定形形式，其用作治疗和/ 或预防与病毒神经氨酸酶有关的疾病的治疗活性物质。
11.根据权利要求1-7任一项的晶型或根据权利要求8的无定形形式在制备治疗和/ 或预防与病毒神经氨酸酶有关的疾病的药物中的用途。
12.药物组合物，其包含根据权利要求1-7任一项的晶型或根据权利要求8的无定形形 式，以及可药用的载体。
13.可注射的药物制剂，包括药用有效量的根据权利要求5-7任一项的晶型C和可药用 的载体。
14.根据权利要求13的可注射的药物制剂，其中该制剂在pH为3.0-7. 0的水溶液中含 有60-120mg式⑴化合物的晶型C。
15.根据权利要求14的可注射的药物制剂，其中该制剂在pH为3.5-4. 5的水溶液中含 有式⑴化合物的晶型C。
16.制备(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基_5_氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯-甲酸乙酯磷酸盐的晶型C的方法，包括 步骤a)将式⑴的化合物溶于水，调节PH至4.0; 步骤b)用已灭菌的0. 22 μ m膜无菌过滤所述溶液； 步骤C)将所述溶液无菌填充到无菌的除热原小瓶中，用无菌塞塞住小瓶； 步骤d)在蒸气灭菌的冻干机中冻干溶液。
17.上文定义的本发明，尤其涉及新晶体、新无定形形式、药物、用途和方法。
全文摘要
本发明涉及磷酸奥司他韦的多晶型，尤其是(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯-甲酸乙酯磷酸盐的多晶型，其是病毒神经氨酸酶的有效抑制剂。
文档编号C07C233/52GK101910118SQ200880123827
公开日2010年12月8日 申请日期2008年12月23日 优先权日2008年1月4日
发明者A·布本多夫, I·绍尔, M·亨尼格, O·格拉斯曼, P·哥德巴赫, R·楚萨底 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司