奥司他韦衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及奥司他韦衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I的结构。本发明提供了高效、高选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，用于制备预防或治疗流感，特别是N1型流感病毒引起的疾病的药物。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。
【专利说明】奥司他韦衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及奥司他韦衍生物及其制备方法及应用，特别用于制备预防或治疗NI型流感病毒引起的疾病的药物，属于化学【技术领域】。
【背景技术】
[0002]流行性感冒(简称流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，是一种传染性强、传播速度快的疾病。根据病毒核蛋白和基质蛋白抗原决定簇的不同，流感病毒可以分为A (甲)、B (乙)、C (丙)三个亚型，其中，A型流感病毒宿主范围广泛，在传播过程中容易产生变异，对人类的危害最大。此类型流感病毒根据病毒表面两种蛋白——神经氨酸酶
(Neuraminidase, NA, N1-N9)和血凝素(Hemagglutinin, HA, H1-H16)-抗原性的不同，
又可分为多种亚型。据统计，全球每年有25-50万人死于流感或流感引起的并发症。
[0003]高致病性H5N1型禽流感病毒，在1997年首次被发现感染人类。该病毒具有很强的致病性，世界卫生组织的统计数据显示，感染者的死亡率能达到60%。虽然H5N1型流感病毒还未能在人群中广泛传播，但却表现出越来越强的适应性，对人类的生命健康构成了很大的威胁。2009年，墨西哥出现了一种新型的HlNl型流感病毒变异株，这种病毒在几个月时间内迅速传播到全球，引起了极大的恐慌。2013年2月，中国出现全球首次人类感染H7N9禽流感病毒病例，随后在多个地区陆续出现，感染者不断逐渐增多。同年12月初，香港也出现感染病例。
[0004]NA能催化裂解宿主细胞表面受体末端的唾液酸残基与糖蛋白、糖脂和寡聚糖之间的α-糖苷键，从而促进新生成的病毒粒子从宿主细胞表面释放，在流感病毒生命过程中发挥了重要作用，是抗流感药物设计的重要靶点。到目前为止，已经有两种NA抑制剂上市，扎那米韦(zanamivir),奥司他韦(oseltamivir)。另外两种NA抑制剂，帕拉米韦(peramivir)和拉尼娜米韦(Ianinamivir)在少数几个国家上市。NA抑制剂类药物对于甲、乙型流感病毒都有效，且具有较好的安全性和耐受性，是目前许多国家推荐使用的抗流感特效药。
[0005]近几年对奥司他韦和扎那米韦耐药的流感病毒不断出现，例如H5N1、HlNU H3N2等病毒株，其NA活性位点中重要氨基酸的突变使NA抑制剂的有效性下降，临床应用在一定程度上也受到限制。鉴于流感病毒潜在的巨大威胁，因此，开发新型、高效的抗流感病毒药物仍是重要的任务。
【发明内容】
[0006]本发明针对现有技术的不足，提供奥司他韦衍生物及其制备方法和应用。
[0007]NI型流感病毒，例如H5N1，HlNl的神经氨酸酶的活性中心附近有一个较大的150- 口袋。本发明根据这一结构特点，对奥司他韦进行结构修饰，合成了 5-位氨基取代的奥司他韦衍生物，药理试验证明，所合成的化合物对H5N1型流感病毒神经氨酸酶具有很强的抑制活性。[0008]本发明技术方案如下:
[0009]一、奥司他韦衍生物
[0010]奥司他韦衍生物，具有如下通式I所示的结构，以及其药学上可接受的盐:
[0011]
【权利要求】
1.奥司他韦衍生物，具有如下通式I所示的结构，以及其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式I中=R1为氢或乙基；R2为取代或未取代的苯基，取代或未取代的噻吩基，所述苯基或噻吩基上的取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、羟基、-OCH2CH=CH2、呋喃基-CH20-、苯基、-ph-OMe、-ph_Me、噻吩基或呋喃基中的一个或多个。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，包括如下化合物之一: (3R, 4R, 5S)-4-乙酰氨基-5-((2-噻吩基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)_1_环己烯-1-羧酸(Al)、 (3R, 4R, 5S)-4-乙酰氨基-5-(苯甲氨基)-3-(1-乙基丙氧基)_1_环己烯-1-羧酸(A2)、 (3R, 4R, 5S) -4-乙酰氨基-5- ((2-甲氧基苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)_1_环己烯-1-羧酸(A3)、 (3R, 4R, 5S)-4-乙酰氨基-5-((2-羟基苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)_1_环己烯-1-羧酸(A4)、 (3R, 4R, 5S)-4-乙酰氨基-5-((2-氯苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A5)、 (3R, 4R, 5S)-4-乙酰氨基-5-((2-氟苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A6)、 (3R, 4R, 5S)-4-乙酰氨基-5-((2-溴苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)_1_环己烯-1-羧酸(A7)、 (3R, 4R, 5S)-4-乙酰氨基-5-((2-(2-呋喃基甲氧基)-苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(AS)、 (3R, 4R, 5S) -4-乙酰氨基-5- ((2-(烯丙氧基)-苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A9)、 (3R, 4R, 5S)-4-乙酰氨基-5-(([1，I’ -联苯基]-4-基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A10)、 (3R, 4R, 5S)-4-乙酰氨基-5-(((3-氯-[1，I’-联苯基]-4-基)甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(All)、(3R, 4R, 5S)-4-乙酰氨基-5-( ([1，I，:3’，I’’ -三苯基]-4’-基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A12)、 (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((4-(噻吩-2-基)苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A13)、 (3R, 4R, 5S)-4-乙酰氨基-5-(([1，I，-联苯基]-4-基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(A14)。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，制备方法如下: 奥司他韦衍生物A1-A7和AlO的制备方法，合成路线如下: 合成路线一:
5.权利要求1~3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与神经氨酸酶有关的疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述化合物作为神经氨酸酶抑制剂在制备预防和/或治疗流感的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述化合物用于制备抗NI型流感病毒的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述的NI型流感病毒为H5N1型或HlNl型。
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求1~3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和任选的可药用载体。
10.一种制备药物组合物的方法，包括将权利要求1~3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与可药用载体混合。
【文档编号】C07D307/42GK103923060SQ201410119920
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年3月27日 优先权日:2014年3月27日
【发明者】徐文方, 谢元超, 张颖杰 申请人:山东大学