一种磷酸奥司他韦干混悬剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种磷酸奥司他韦干混悬剂，包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂和其他药学上可接受的辅料，其中所述的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一种或者多种，或者选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0％<X≤75％。同时提供了制备所述磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法，优选的制备方法是分步湿法制备方法。本发明提供的磷酸奥司他韦干混悬剂稳定性好，成本低，制备工艺简便，易于工业化生产。
【专利说明】一种磷酸奥司他韦干混悬剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化工领域，更具体的，涉及磷酸奥司他韦干混悬剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 磷酸奥司他韦，化学名为（_)-(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3-(1-乙基丙氧 基）环己-1-羧酸乙酯磷酸盐。化学结构式如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种磷酸奥司他韦干混悬剂，所述干混悬剂是由含磷酸奥司他韦的含药颗粒组成， 其中所述的含药颗粒包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂和其他药学上 可接受的辅料，其中所述的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露 醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中〇% 〈X 彡 75%，优选 0%〈X 彡 40%。
2. -种磷酸奥司他韦干混悬剂，所述干混悬剂是由含磷酸奥司他韦的含药颗粒和不 含磷酸奥司他韦的辅料颗粒组成，其中所述的含药颗粒包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥 司他韦反应的填充剂和其他药学上可接受的辅料；所述的辅料颗粒包括不易与磷酸奥司 他韦反应的填充剂和其他药学上可接受的辅料，其中所述的不易与磷酸奥司他韦反应的填 充剂选自麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一种或者多种；或者选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇 中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中〇% 〈X 彡 75%，优选 0%〈X 彡 40%。
3. 根据权利要求1或2所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述的其他药学上可接受 的辅料包括助悬剂、pH调节剂、防腐剂和着色剂中的一种或多种。
4. 根据权利要求3所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述的助悬剂选自黄原胶、羟 丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮-K30、明胶、羧甲基淀粉钠和羟丙甲纤维素， 优选黄原胶；所述的pH调节剂可以选自柠檬酸及其水合物与其药学可接受的盐的混合物 (如柠檬酸和柠檬酸钠的混合物、一水合柠檬酸和柠檬酸钠的混合）、柠檬酸二氢碱金属盐 (如钠盐、钾盐）、乳酸钠、琥珀酸钠，优选柠檬酸二氢钠或一水合柠檬酸与柠檬酸钠的混合 物；所述的防腐剂可以选自山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸 甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或多种，优选苯 甲酸钠；所述的着色剂选自二氧化钛。
5. 根据权利要求4所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，包括磷酸奥司他韦约3.0 %? 5. 0%、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂约80. 0%?95. 0%，优选约85. 0%?90. 0%， 在一些实施例中是甘露醇-山梨醇的混合物约80. 0%?95. 0%、助悬剂约0.01 %? 5.0%，优选约0.01 %?2.0%，在一些实施例中是黄原胶约0.01 %?5.0%、pH调节剂约 0· 01 %?5. 0%，优选约0· 5%?3. 5%，在一些实施例中是柠檬酸钠约0· 01 %?3. 5%和一 水合柠檬酸约〇. 01 %?1. 5%、防腐剂约0. 01 %?3. 0%，优选约0. 01 %?1. 0%，在一些 实施例中是苯甲酸钠约〇. 01 %?3. 0%和着色剂约0. 1 %?2. 5%，优选约0. 1 %?2. 0%， 在一些实施例中是二氧化钛约0. 01 %?2. 5%，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中 的含量是X，其中〇% <X< 75%，在一些实施例中是0% <X< 40%。
6. 根据权利要求2所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述含药颗粒包括磷酸奥司 他韦约3. 0%?5. 0%、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂约35. 0%?50. 0%、助悬剂约 0. 01%?2. 5%和着色剂约0. 1%?2. 5% ;所述辅料颗粒包括不易与磷酸奥司他韦反应的 填充剂约35. 0%?50. 0%、助悬剂约0. 01%?2. 5%、pH调节剂约0. 01%?5. 0%和防腐 剂约0. 01 %?3. 0%;其中不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇或甘露 醇的一种或者多种；或者选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合 物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0%〈X < 75%，优选0%〈X < 40%。
7. 根据权利要求6所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述的辅料颗粒还包括甜味 齐?，选自糖精、甘草酸、甘草酸二钾、甜叶菊提取物、糖精钠、糖精钠二水合物、阿斯巴甜、三 氯蔗糖、甜蜜素中的一种或几种，优选三氯蔗糖、甘草酸、糖精钠、糖精钠二水合物或甘草酸 二钾，甜味剂在干混悬剂中的含量是约〇. 〇 1 %?5. 0 %，优选约0. 1 %?2. 5 %。
8. 根据权利要求7所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，还包括有矫味剂，选自玉米麦芽糊 精、其他香料物质（如水蜜桃香精、苹果香精、菠萝香精和香蕉香精等），优选水蜜桃香精， 矫味剂在干混悬剂中的含量可以是约0. 1 %?5.0%，优选约0. 1 %?1.0%。
9. 根据权利要求8所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述含药颗粒包括磷酸奥司他 韦约3. 0%?5. 0%、麦芽糖醇或甘露醇约35. 0%?50. 0%、黄原胶约0. 01 %?1. 0%和二 氧化钛约0. 1 %?2. 0% ;其中所述辅料颗粒包括麦芽糖醇约35. 0%?50. 0%、黄原胶约 0. 01%?1. 0%、柠檬酸钠约0. 5%?2. 5%、一水合柠檬酸约0. 1%?1. 0%、苯甲酸钠约 0. 01%?1. 0%和糖精钠二水合物约0. 1%?2. 5% ;其中所述矫味剂在干混悬剂中的含量 是约0. 1 %?1.0%，矫味剂是苹果香精。
10. 根据权利要求8所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述含药颗粒包括磷酸奥 司他韦约3. 0%?5. 0%、甘露醇-山梨醇混合物约35. 0%?50. 0%、黄原胶约0. 01 %? 1. 0%和二氧化钛约0. 1 %?2. 0%，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X， 其中0%〈X < 75% ;其中所述辅料颗粒包括甘露醇-山梨醇混合物约35. 0%?50. 0%、 黄原胶约0. 01%?1. 〇%、柠檬酸钠约0. 5%?2. 5%、一水合柠檬酸约0. 1%?1. 0%、苯 甲酸钠约0. 01 %?1. 0%和糖精钠二水合物约0. 1 %?2. 5%，其中山梨醇在甘露醇-山梨 醇的混合物中的含量是X，其中0%〈X < 75% ;其中所述矫味剂在干混悬剂中的含量是约 0. 1 %?1. 0 %，矫味剂是水蜜桃香精。
11. 一种湿法分步制备磷酸奥司他韦干混悬剂的方法，包括以下步骤： 1) 制备含有磷酸奥司他韦及适当辅料的含药颗粒； 2) 制备不含有磷酸奥司他韦的辅料颗粒； 3) 将上述制得的含药颗粒和辅料颗粒混合均匀； 其中所述1)步骤是将磷酸奥司他韦及适当辅料在制粒机中预混合均匀；加入适量的 20% -60%乙醇溶液，制粒；过筛网整粒，并在流化床上干燥，最后过筛网整粒； 其中所述2)步骤是将适当辅料在制粒机中预混合均匀；加入适量的20^-60%乙醇溶 液，制粒；过筛网整粒，并在流化床上干燥，最后过筛网整粒； 其中1)所述的适当辅料包括：不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、助悬剂和着色剂； 其中2)所述的适当辅料包括：不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、助悬剂、pH调节剂 和防腐剂； 其中所述的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一种 或者多种；或者选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述 山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0% <X< 75%，优选0%〈XS40%。
【文档编号】A61K9/16GK104138355SQ201410384632
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2014年8月6日 优先权日:2014年8月6日
【发明者】陆平, 林美, 王小芹, 黄芳芳 申请人:广东东阳光药业有限公司