专利名称：磷酸奥司他韦的制备方法以及中间体化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及磷酸奥司他韦的制备方法以及中间体化合物。
背景技术：
众所周知，流感是由流感病毒引起的急性感染症，每年都会引起世界性的流行。流 感病毒通过作为存在于病毒粒子表面上的蛋白质的血凝素与宿主细胞表面的糖蛋白质结 合而进入宿主细胞内而感染宿主细胞，在宿主细胞内繁殖后，向细胞外分泌，感染新的宿主 细胞。在这里，在宿主细胞内繁殖后的流感病毒在向细胞外分泌时，流感病毒就变为由 存在于宿主细胞的细胞表面上的糖蛋白质与存在于病毒粒子表面上的血凝素形成了复合 体的状态。为了从宿主细胞游离而感染其他的宿主细胞，病毒粒子必须切断糖蛋白质与血 凝素的结合，而该结合的切断是由存在于病毒粒子表面上的神经氨酸苷酶进行的。人们已经知道，磷酸奥司他韦能够抑制该神经氨酸苷酶的活性，一直被用作流感 的特效药。以前，磷酸奥司他韦是以天然物质莽草酸作为起始物质，通过半合成法而进行合 成的(例如，参考非专利文献1)。但是，由于起始物质为天然物质，因而有时难以稳定地供 应，人们一直希望开发不使用天然物质的、进行全合成的合成法。在这里，作为用于通过全合成法合成磷酸奥司他韦的中间体，在专利文献1中，公 开了利用狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应合成的磷酸奥司他韦的中间体。另外，在非 专利文献1中，公开了一种以从天然物分离的莽草酸作为起始物质的磷酸奥司他韦合成方 法。在非专利文献2中，公开了一种从将噁唑硼烷用作不对称催化剂的非对称的不对称狄 尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应开始的磷酸奥司他韦合成方法。在非专利文献3中，公开 了一种利用由钇催化剂催化的内消旋氮杂环丙烷(> V 7 ” >環，meso-aziridine) 的不对称开环反应的磷酸奥司他韦合成方法。在非专利文献4中，公开了一种从对由吡啶 衍生的二氢吡啶衍生物进行的非对称的不对称狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应开始的 磷酸奥司他韦合成方法。另外，在非专利文献5中，公开了一种从以钯作为催化剂的不对称 烯丙位烷基化反应开始的磷酸奥司他韦合成方法。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特开2008-081489号公报非专利文献非专利文献1 :J. Am. Chem. Soc.，Vol. 119，p. 681 (1997)非专利文献2 :J. Am. Chem. Soc. , Vol. 128, p. 6310(2006)非专利文献3 :J. Am. Chem. Soc. , Vol. 128, p. 6312(2006)非专利文 M 4 =Angew. Chem. vol. 119, p. 5836(2007) ；Angew. Chem. Int. Ed. vol. 46，p. 5734(2007)非专禾Ij 文 M 5 =Angew. Chem. vol. 120, p. 3819(2008) ；Angew. Chem. Int.Ed. vol. 47，ρ· 3759(2008)
发明内容
发明要解决的技术问题然而，在利用专利文献1以及非专利文献2 5中记载的方法合成磷酸奥司他韦 时，所需要的反应数非常多，整体的反应收率有可能下降。另外，上述的任何一种方法都使 用了不对称催化剂，而在使用价格昂贵的不对称催化剂方面以及必须在无水、惰性氛围气 下进行反应的方面都存在有实施上的问题。因此，在工业上大量生产磷酸奥司他韦时，无法 利用上述磷酸奥司他韦的合成方法。另外，在这些磷酸奥司他韦的合成方法中，由于使用了 很多的金属元素作为反应的催化剂，其结果，在将所得到的磷酸奥司他韦制剂安全地用作 医药品上存在有问题。鉴于上述的问题，本发明的目的在于提供能够制备作为医药品安全性较高的磷酸 奥司他韦制剂且收率较高、适于大量合成的磷酸奥司他韦制备方法以及磷酸奥司他韦的中 间体化合物。解决技术问题的技术手段本发明者为了解决上述课题，专心地进行了研究。其结果发现通过利用迈克尔反 应/迈克尔反应/霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons)来制备具 有磷酸奥司他韦的基本骨架的中间体化合物，改变该中间体化合物的取代基，便能够解决 上述问题，从而完成了本发明。具体而言，本发明提供以下几个方面(1)包括下述工序(1-1) 工序(1-8)中的任何一个工序或者连续的两个以上工 序的磷酸奥司他韦的制备方法。(1-1)通过使由下述通式⑴表示的化合物与由下述通式(II)表示的化合物进行 迈克尔反应，然后使所得到的化合物与由下述通式(III)或者通式(IV)表示的化合物进行 迈克尔反应和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons)，从而得到由下 述通式(V)表示的化合物的工序，化1
权利要求
1. 一种磷酸奥司他韦的制备方法，包括下述工序(1-1) 工序(1-8)中的任意一个工 序或者连续的两个以上工序(1-1)通过使由下述通式(I)表示的化合物与由下述通式(II)表示的化合物进行迈克 尔反应，然后使所得到的化合物与下述通式(III)或者通式(IV)表示的化合物进行迈克尔 反应和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应，从而得到由下述通式(V)表示的化合物的工序，化1
2. 一种磷酸奥司他韦的制备方法，包括下述工序 工序0-9)中的任意一个工 序或者连续的两个以上工序(2-1)通过使下述通式(I)表示的化合物与下述通式(II)表示的化合物进行迈克尔反 应，然后使所得到的化合物与下述通式(III)或者通式(IV)表示的化合物进行迈克尔反应 和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应，从而得到下述通式(V)表示的化合物的工序，化9
3. 一种由下述通式(A)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，化18
4. 一种由下述通式(a’ )表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，化19
5. 一种由下述通式(b)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，化20
6. 一种由下述通式(c)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，化21
7. 一种由下述通式(C’ )表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
8. 一种由下述结构式(D)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，化23
9.根据权利要求3至6中任一项所述的磷酸奥司他韦的中间体化合物，其中，R11为乙基。
10.根据权利要求4或5所述的磷酸奥司他韦的中间体化合物，其中，R13为对甲苯基。
全文摘要
本发明提供一种能够制备作为医药品安全性高的磷酸奥司他韦制剂且收率较高、适于大量合成的磷酸奥司他韦制备方法以及磷酸奥司他韦的中间体化合物。在本发明的制备方法中，通过利用迈克尔反应/迈克尔反应/霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应，合成由下述通式(V)表示的中间体化合物，改变该中间体化合物的取代基，进而制备磷酸奥司他韦。
文档编号C07C265/10GK102046592SQ20098011922
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月28日 优先权日2008年5月30日
发明者林雄二郎, 石川勇人 申请人:学校法人东京理科大学