专利名称：喜树碱衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及通过喜树碱或喜树碱衍生物的选择性氢化制备对应的1，2，6，7-四氢 化合物的制备方法。该1，2，6，7-四氢化合物例如可以用作10-羟基-20-(S)-喜树碱的合 成前体。
背景技术：
10-羟基-20_(S)喜树碱已知其本身具有药理活性(例如参照非专利文献1)，此 夕卜，可以成为作为伊立替康合成中的重要中间体的7-乙基-10-羟基-20- (S)-喜树碱的合 成原料。非专利文献1中，10-羟基_20(S)_喜树碱以通过喜树碱-1-氧化物的光反应的两 阶段的步骤制备。此外也提出了通过使用选自四乙酸铅、CAN(硝酸铈铵)、弗里米盐(亚硝 基二磺酸钾(KSO3)2NO)、铬酸或其酸酐、重铬酸盐、高锰酸钾、氯化铁和二乙酸亚碘酰苯中的 氧化剂将1，2，6，7-四氢-20 (S)-喜树碱氧化来制备10-羟基-20- (S)-喜树碱的方法(专 利文献1、专利文献2)。专利文献1中记载了，作为起始原料的1，2，6，7-四氢-20⑶-喜 树碱通过在乙酸中或二_烷_乙 酸中，将20- (S)-喜树碱在钼催化剂的存在下，在常压、常温下氢化来得到。另一方面，专利文献2中，谈及专利文献1记载的方法，指出“但是，这种方法由于 氢化的产物具有反应性的事实，不能充分令人满意。因此，氢化在制备所需的四氢喜树碱产 物之后仍然继续进行，形成过度还原产物。进一步地，大气压以上的氢压的使用，在上述公 开公报中未得到公开，但是从更迅速地得到反应物和/或提高喜树碱起始物质的转化率的 观点考虑优选，然而另一方面，这种压力进一步增加过度还原产物的形成，因此发现利用该 公开公报的方法时，未必能有效地使用。”专利文献2中，为了改善这种专利文献1中记载的 氢化方法的缺点，提出在进行该氢化时，在选自氢化催化剂毒物中的二甲基亚砜等氢化催 化剂调整剂的存在下使用贵金属催化剂，或例如将5%钼/硫化碳等特殊载体与贵金属催化 剂组合来使用。同样地公知通过使7-乙基-20- (S)-喜树碱在选自氢化催化剂毒物中的二甲基 亚砜等氢化催化剂调整剂的存在下与氢和贵金属催化剂接触来得到7-乙基-1，2，6，7-四 氢-20- (S)-喜树碱(参照专利文献3)。而且报告了对于称为具有喹啉骨架的喜树碱的选择性氢化反应的模型反应的对 喹啉的氢化使用多种多样的多相催化剂的反应进行研究的结果(非专利文献2)。该文献 中暗示，为了与专利文献2和3中记载的喜树碱类的选择性氢化整合，仅选择性地将喹啉的 杂环(吡啶环)氢化，在使用贵金属催化剂和镍催化剂时，有必要并用硫化合物(例如CS2、 H2S)或 CO。[专利文献1]日本特开昭59-5188号公报日本专利第2848958号公报的特别是第23栏1_28行 [专利文献3]日本特表2007-501275号公报 Sawada etal·，Chem. Pharma. Bull. 39(12)3183-3188(1991)[非专利文献2] Shaw etal·，J. Heterocyclic Chem., 24, 1477-1483(1987)
发明内容
以往的喜树碱的氢化都是使用昂贵的钼等贵金属催化剂，而且例如专利文献1中 记载的方法中公开了可以在常压、常温下实施氢化反应，但是存在所需的四氢喜树碱生成 后继续还原，形成过度还原产物的问题。因此，利用作为其改良方法提出的专利文献2和3中记载的方法时，通过共存二 甲基亚砜等氢化催化剂调整剂等，可以抑制或避免过度还原产物的形成的同时实施氢化反 应。但是，有必须使用与通常相比非常多(相对于基质约为50重量％)的贵金属催化剂的问 题。进一步地，对这些还原反应重新试验后确认，即使在共存氢化催化剂调整剂的情况下， 也难以控制反应，容易由于搅拌效率、反应压力或反应温度而产生过度反应等。因此，必需可以以商业规模使用的廉价且容易控制反应的1，2，6，7-四 氢-20-(S)-喜树碱衍生物的合成方法。为了解决上述课题，本发明人进行深入研究后意外地发现，在镍催化剂的存 在下使喜树碱或喜树碱衍生物与氢接触时，无需共存上述硫化合物等即可有效地制备 1，2，6，7-四氢喜树碱或1，2，6，7-四氢喜树碱衍生物。
因此，本发明为基于该发现而提出的，提供制备方法，该方法为通过下式(I) 所示的化合物，具体地说喜树碱或喜树碱衍生物的还原制备下式(II)所示的对应的 1，2，6，7-四氢化合物，具体地说1，2，6，7-四氢喜树碱或1，2，6，7-四氢喜树碱衍生物的方 法，该方法含有在非反应性溶剂中，在作为氢化催化剂的镍催化剂的存在下使式(I)所示 的化合物与氢接触的步骤。
权利要求
1.一种制备方法，其为通过下式(I)所示的化合物的还原制备下式(II)所示的对应 的1，2，6，7-四氢化合物的方法，该方法含有在非反应性溶剂中，在作为氢化催化剂的镍催 化剂的存在下使式(I)所示的化合物与氢接触的步骤，
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，R为氢原子。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，镍催化剂为选自金属镍、还原 镍、稳定镍、镍-硅藻土、阮内镍、修饰阮内镍、甲酸镍、漆原镍、硼化镍、氧化镍、镍络合物、 镍-铜-硅藻土、镍_氧化锆_硅藻土、镍_氧化铝、镍_ 二氧化硅-氧化铝、镍_钴、 镍-铜-钴、镍_铁、镍_铁_钴、镍_铁_磷、氧化镍_ 二氧化硅、氧化镍_氧化镁_氧化 铝和氧化镍_三氧化钼_氧化铝中的1种或2种以上。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，镍催化剂为阮内镍、修饰阮内镍、稳 定银。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，镍催化剂为稳定镍。
全文摘要
提供在非反应性溶剂中，在镍催化剂的存在下将喜树碱氢化的方法。由此，可以使用廉价的催化剂来有效地达成喜树碱的选择性氢化。
文档编号C07B61/00GK102046634SQ200980119240
公开日2011年5月4日 申请日期2009年5月22日 优先权日2008年5月29日
发明者G·N·旺约伊科, 丰田麻子, 永井叶月 申请人:四川协力制药有限公司, 美露香株式会社