手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成化学领域，具体地，涉及一种合成（S)-2-氨基-5-氯-α -环 丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇的方法。
【背景技术】
[0002] 依非韦伦是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，由默克公司研制开发，化学名为 (S) -6-氯-4-(环丙基乙炔基）-1，4-二氢-4-(三氟甲基）-2Η-3, 1-氧氮杂萘-2-酮，其结 构式如下：
[0003]
[0004] 依非韦伦1998年获美国FDA批准用于抗人免疫缺陷病毒（HIV)感染，可抑 制HIV-1反转录酶。为现行国际艾滋病治疗指导方针推荐的非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI)类首选药物。
[0005] (S)-2_氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇是合成依非韦伦的一个 关键中间体，目前关于该化合物的合成报道的方法主要有以下四种。
[0006] 方法一为W09845278报道的合成路线：
[0007]
[0008] 方法二为W09851676报道的合成方法：
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[0010] 而在以上两种方法的不对称合成步骤中用到的碱性试剂，方法一用的是丁基锂， 方法二用的是二乙基锌，两种试剂不仅价格昂贵，而且均属于高危险化学品，储存条件非常 苛刻，工业上使用不方便，容易发生生产事故。
[0011] 方法三为CN1449865A报道的合成方法：
[0012]
[0013] 方法三用三氟甲磺酸锌取代了方法二中的二乙基锌，虽然避免了生产上的危险， 但三氟甲磺酸锌不易得，价格也昂贵，同样不适合工业化生产。
[0014] 方法四为W02009095931报道的合成方法：
[0015]
[0016] 方法四使用的碱性试剂为氢化钠与卤化锌，取代二乙基锌，同样可以形成锌的复 合物参加后续的加成反应，但是此方法还是需要使用格氏试剂环丙基氯化镁。众所周知，格 氏试剂对水十分敏感，反应过程中如果物料和设备干燥性不够，很容易造成反应失败，影响 产品产量；且格氏反应属于剧烈反应，对温度、加料速度有严格的要求，操作不当容易引起 反应失控，甚至造成火灾、爆炸的后果。
[0017] 为此，本领域亟需改进合成及生成方法，保证反应路线安全可控，原料便宜易得， 且产率高，适合工业化生产。
【发明内容】
[0018] 本发明的目的是提供一种新的合成（S) _2_氨基_5_氯-α-环丙基乙块-α-二 氟甲基苯甲醇的方法。
[0019] 本发明的第一方面提供了一种手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法，所述 方法包括如下步骤：
[0020] (1)在有机溶剂中，在碱性试剂及盐存在下，将环丙基乙炔与手性诱导试剂、手性 辅助试剂和卤化锌反应，得到第一反应混合物；
[0021] (2)将步骤（1)得到的第一反应混合物与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮反应，形成式 I化合物：
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[0023]SP:(S)-2_氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇；
[0024] 其中，所述盐为磺酸盐、亚磺酸盐，或其组合。
[0025] 在另一优选例中，所述的盐为磺酸盐。
[0026] 在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、Ν-甲 基吡咯烷酮、二氧六环、乙醚、取代或未取代的烷基苯、苯、二氯甲烷、环己烷、正己烷、或其 组合。
[0027] 在另一优选例中，所述碱性试剂选自：碱金属氢化物、醇钠、醇钾，或其组合；较佳 地为NaH。
[0028] 在另一优选例中，所述磺酸盐选自：烷基磺酸盐、取代或未取代的芳基磺酸盐，或 其组合；和/或
[0029] 所述亚磺酸盐选自：烷基亚磺酸盐、取代或未取代的芳基亚磺酸盐，或其组合。
[0030] 在另一优选例中，所述烷基亚磺酸盐选自：甲基亚磺酸钠、甲基亚磺酸镁、甲基亚 磺酸锌、甲基亚磺酸铵，或其组合；较佳地为甲基亚磺酸钠。
[0031] 在另一优选例中，所述取代的芳基亚磺酸盐选自：对甲苯亚磺酸钠、对甲苯亚磺酸 镁、对甲苯亚磺酸锌、对甲苯亚磺酸铵，或其组合；较佳地为对甲苯亚磺酸钠。
[0032] 在另一优选例中，所述的盐为甲烷磺酸钠与甲磺酸钠混合物。
[0033] 在另一优选例中，所述手性诱导试剂选自：手性氨基醇或（S)-2_氨 基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇。
[0034] 在另一优选例中，手性氨基醇选自下组：（1R，2S)-N_吡咯烷基去甲麻黄碱、 (+)-N，N_二甲基-α-(羟基甲基）-β-羟基-对硝基苯乙胺、N-甲基麻黄碱、麻黄碱、 Ν，Ν_二苄基去甲麻黄碱、去甲麻黄碱、假麻黄碱或（1S，2S)-N_甲基去甲麻黄碱，或其组合。
[0035] 在另一优选例中，所述手性辅助试剂选自醇类化合物；较佳地为：三氟乙醇、三氯 乙醇、叔丁醇、新戊醇、三苯基甲醇、异丙醇、乙醇、甲醇，或其组合。
[0036] 在另一优选例中，所述步骤（2)中反应温度为0_20°C，较佳地为5_15°C;和/或
[0037] 反应时间为2-6小时，较佳地为3-4小时。
[0038] 在另一优选例中，所述方法还具有以下一个或多个特征：
[0039] 所述碱性试剂与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为5-10:0. 8-1. 2 ;
[0040] 所述磺酸盐与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为0. 5-1. 5:0. 8-1. 2 ;
[0041] 所述亚磺酸盐与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为0. 5-1. 5:0. 8-1. 2。
[0042] 所述卤化锌与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为1. 2-2. 5:0. 8-1. 2 ;
[0043] 所述环丙基乙炔与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为1. 1-2. 0:0. 8-1. 2 ;
[0044] 所述手性诱导试剂与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为1. 2-1. 5:0. 8-1. 2 ;
[0045] 所述手性辅助试剂与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为0. 9-1. 0:0. 8-1. 2 ;
[0046] 所述碱性试剂、磺酸盐或亚磺酸盐、卤化锌、环丙基乙炔、手性诱导试剂、手性辅助 试剂与底物5-氯-2-氨基三氟苯甲酮之间的摩尔比为5-10:0. 5-1. 5:1. 2-2. 5:1. 1-2. 0:1 ? 2-1. 5: 0· 9-1. 0: 0· 8-1. 2,较佳地为 6-9: 0· 8-1. 3:1. 5-2. 5:1. 2-1. 7:1. 4-1. 5: 0· 93-0. 97: 0. 9-1. 1〇
[0047] 在另一优选例中，所述方法在步骤（2)之后还包括以下步骤：从步骤（2)形成的反 应混合物中，对式I化合物进行分离和/或纯化。
[0048] 在另一优选例中，所述方法不使用格氏试剂。
[0049] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0050] 本发明人经过长期广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，首次发现了一种新 的合成（S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇的方法。该方法避免了 有机锌试剂及格氏试剂的制备和使用，具有生产安全，路线环保，生产设备少，生产成本低 的优点，且所得产品ee值〉99%，非常适合工业化生产。在此基础上完成了本发明。
[0051] 有机锌复合物
[0052] 如本文所用，术语"有机锌复合物"和"有机锌络合物"可互换使用，指在碱性试剂 及磺酸盐存在下，由卤化锌、手性诱导试剂、手性辅助试剂、和环丙基乙炔进行反应所形成 的、存在于第一反应混合物中的反应产物。
[0053] 碱性试剂
[0054] 本发明所述的碱性试剂选自：碱金属氢化物、醇钠、醇钾、或其组合；
[0055] 较佳的碱性试剂为NaH。
[0056] 手性