氮杂双环化合物。
[0161] 二氮杂双环化合物的实例包括1，8_二氮杂双环[5. 4.0]i^一碳-7-烯（DBU)、 1，5_二氮杂双环[4. 3.0]壬烯-5 (DBN)和1，4_二氮杂双环[2. 2. 2]辛烷。其中，1，8_二 氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯是优选的，因为它是廉价地可用的。
[0162] 在脱水步骤中，优选地组合使用二氮杂双环化合物和叔胺。组合使用二氮杂双环 化合物和叔胺使得有可能以高产率提供由通式（9)表示的化合物。
[0163] 不特别限制叔胺并且可取决于目的适当地选择所述叔胺，并且其实例包括三烷基 胺、三烯丙基胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺、N-甲基吗啉、4, 4'-(二氧-2, 1-乙烷二基）双 吗啉、N，N_二甲基苄胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基氨甲基苯酚、三二甲基氨甲基苯酚、三乙醇 胺、Ν，Ν'-二甲基哌嗪、四甲基丁二胺、双（2, 2-吗啉代乙基）醚和双（二甲基氨乙基）醚。
[0164] 三烷基胺的实例包括三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、三戊基胺、三己基 胺、三辛基胺、三月桂胺、二甲基乙基胺、二甲基丙基胺、二甲基丁基胺、二甲基戊基胺、二甲 基己基胺、二甲基环己胺、二甲基辛基胺和二甲基月桂胺。
[0165] 其中，三烷基胺是优选的并且三乙基胺是更优选的，因为它们具有最高的多功能 性并且是容易地可用的。
[0166] 不特别限制在脱水步骤中添加的二氮杂双环化合物的量，并且可取决于目的适当 地选择所述二氮杂双环化合物的量，但是，相对于由通式（8)表示的lmol化合物，所述二氮 杂双环化合物的量优选地是0. 5mol至lOmol和更优选地2mol至5mol。如果添加的量少 于0. 5mol，可降低反应速率，并且如果它超过lOmol，可能发生基质的分解。如果添加的量 在更优选的范围内，则存在极好的反应速率的优势。
[0167] 不特别限制在脱水步骤中添加的叔胺的量，并且可取决于目的适当地选择所述叔 胺的量，但是，相对于由通式（8)表示的lmol化合物，所述叔胺的量优选地是0. 5mol至 lOmol和更优选地2mol至5mol。如果添加的量少于0. 5mol，可降低反应速率，并且如果它 超过lOmol，可能生成副产物。如果添加的量在更优选的范围内，则存在极好的反应速率的 优势。
[0168] 〈第二生产方法〉
[0169] 用于生产本发明的化合物的方法（第二生产方法）是用于生产由通式（9)表示的 化合物的方法，该方法包括：
[0170] 使由通式（2)表示的化合物、由通式⑶表示的化合物和由通式⑷表示的化合 物在一起反应，以便提供由通式（1)表示的化合物；
[0171] 将由通式⑴表示的化合物的三键还原成双键，以便提供由通式（5)表示的化合 物；
[0172] 将由通式（5)表示的化合物环化，以便提供由通式（6)表示的化合物；
[0173] 将由通式（6)表示的化合物的羰基还原成羟基，以便提供由通式（7)表示的化合 物；
[0174] 将由通式（7)表示的化合物的NR2R3基团转化成NHR5基团，其中R5是氨基的保护 基，并且保护基R5不同于R2和R3,以便提供由通式（8)表示的化合物；和
[0175] 通过脱水反应将由通式（8)表示的化合物脱水，以便提供由通式（9)表示的化合 物；和
[0176] 如有必要进一步包括其他步骤。
[0177] 生产方法中的各个步骤与上述本发明的生产方法中的各个步骤相同。
[0178] S卩，提供由通式（1)表示的化合物的步骤与在用于生产由通式（1)表示的本发明 的化合物的方法中描述的步骤相同。其优选的方面也同上。
[0179] 提供由通式（5)表示的化合物的步骤与用于生产由通式（5)表示的本发明的化合 物的方法中的还原步骤相同。其优选的方面也同上。
[0180] 提供由通式（6)表示的化合物的步骤与用于生产由通式（6)表示的本发明的化合 物的方法中的环化步骤相同。其优选的方面也同上。
[0181] 提供由通式（7)表示的化合物的步骤与用于生产由通式（7)表示的本发明的化合 物的方法中的还原步骤相同。其优选的方面也同上。
[0182] 提供由通式（8)表示的化合物的步骤与用于生产由通式（8)表示的本发明的化合 物的方法中的转化步骤相同。其优选的方面也同上。
[0183] 提供由通式（9)表示的化合物的步骤与用于生产由通式（9)表示的本发明的化合 物的方法中的脱水步骤（第一生产方法）相同。其优选的方面也同上。
[0184] (用于生产磷酸奥司他韦的方法）
[0185] 用于生产本发明的磷酸奥司他韦的方法包括：用于生产由通式（1)表示的化合物 的方法、用于生产由通式（5)表示的化合物的方法、用于生产由通式（6)表示的化合物的方 法、用于生产由通式（7)表示的化合物的方法、用于生产由通式（8)表示的化合物的方法、 或用于生产由通式（9)表示的化合物的方法、或其任何组合；并且如有必要进一步包括其 他步骤。
[0186] 已知磷酸奥司他韦的商品名为"达菲"，并且是由下列结构表示的化合物。
[0187]
[0188] 〈其他步骤〉
[0189] 前述其他步骤包括利用由通式（9)表示的化合物合成磷酸奥司他韦的步骤。不 特别限制这样的步骤，并且可取决于目的适当地选择所述步骤，并且其实例包括在J.Am. Chem.Soc.，128, 6310, 2006中描述的步骤。该步骤的一个实例包括由下列合成方案表示的 步骤。
[0191] 在合成方案中，"Et"表示"乙基"。"Boc"和"t-Boc"表示"叔丁氧羰基"。"NBA" 表示"N-溴代乙酰胺"。"Ac"表示"乙酰基"。"KHMDS"表示"六甲基二硅基氨基钾"。"nBu" 表示"正丁基"。"DME"表示"二甲氧基乙烷"。"TFA"表示"三氟乙酸"。"NBA"、"KHMDS"和 "nBu4NBr"的括号中的数值表示当量的量。
[0192] 应该注意，合成方案中显示的反应条件和试剂是例子，并且步骤中的反应不由这 些具体条件和试剂限制。
[0193] 实施例
[0194] 在下文中，将参考实施例具体描述本发明，但是本发明不完全限于这些实施例。
[0195] 在实施例中，"Me"表示"甲基"。"Et"表示"乙基"。"Boc"表示"叔丁氧羰基"。
[0196] (实施例1)
[0197] 〈化合物1-1的合成〉
[0198] 将一价溴化铜（由WakoChemical,Ltd.可得，2. 9mg，0· 0200mmol，按摩尔计 5% ) 和下列配体A_1 (由Sigma-AldrichCo.LLC可得，8.lmg，0· 0220mmol，按摩尔计 5· 5% )投 入充分干燥的试管，并且在室温在搅拌下将甲苯（1.6mL)加入其中。在室温下搅拌30分钟 之后，将分子筛 4A(MS4A, 240mg)、下列化合物 4-1 (由WakoChemical,Ltd.可得，0· 0811mL， 0· 800mmol，2 当量）、下列化合物 2-1 (0· 0500mL，0· 400mmo1,1 当量，根据Coffin,Β·; Robbins,R.F.J.Chem.Soc.C1996, 334.合成）和下列化合物 3-1 (由TokyoChemical IndustryCo.，Ltd.可得，0. 0988mL，0. 800mmol，2当量）顺序地加入其中，并且在室温下搅 拌14小时。随后，使生成物经过过滤和浓缩，和还经过硅胶纯化（己烷/乙酸乙酯=8/1 至6/1 (体积比）），从而提供下列化合物1-1 (109. 9mg，0. 358mmol，产率：89%，43%e.e.)。
[0200] 下面显示获得的化合物1-1的Rf(相对于前面的）值、1HNMR谱、13CNMR谱、IR 谱、ESI-MS谱、ESI-HRMS谱、比旋光度和HPLC数据。
[0201] Rf值：0.3(己烷/乙酸乙酯=6/1(体积比））
[0202] 4 匪R(CDC13,400MHz) :δ5. 73(m，2H)、5· 21 (d，J= 17. 0Hz，2H)、5· 11 (d，J =10.5Hz，2H)、4.21(q，J= 7.1Hz，2H)、4.11(q，J= 7.0Hz，2H)、3.71(dd，J= 7. 8Hz，7. 1Hz，1H)、3. 28 (m，2H)、2. 87 (dd，J= 14. 0Hz，7. 8Hz，2H)、2. 42 (m，2H)、 1· 99 (m，2H)、1· 30 (t，J= 7. 1Hz，3H)、1· 24 (t，J= 7·OHz，3H)
[0203] 13C匪R(CDC13, 100MHz)δ172. 9、153· 6、135· 9、117· 7、85· 9、77· 6、62· 0、60· 5、 53. 7、51· 3、30· 9、27· 9、14· 3、14·Ο
[0204] IR(纯的，cm330812981281122255 174(^1712
[0205] ESI-MSm/z330. 2 [M+Na]+，ESI-HRMS，针对C17H25N04Na[M+Na]+的理论计算值 (Calcd) :330. 1676,测试值（Found) :330. 1674
[0206] [a]D22= -40. 1 (34%ee，c= 0· 97,CHC1 3)
[0207] HPLC(己烷 / 异丙醇=50/1(体积比），CHIRALPAKIC，0.5mL/min，254nm)tR = 17. 8min(次要的），19. 6min(主要的）。
[0208] (实施例2)
[0209] 〈化合物1-2的合成〉
[0210] 除了将实施例1中的化合物3-1代替为下列化合物3_2(根据Anastasi，C.; Hantz,0. ；Clercq,E.D. ；Pannecouque,C. ；Clayette,P. ；Dereuddre-Bosquet,N.； Dormont，D. ;Gondois_Rey，F. ;Hirsch，I. ;Kraus，J.-L.J.Med.Chem.2004,47，1183.合 成）之外，进行与实施例1中相同的合成程序，从而提供下列化合物1-2(产率：83%，25% e.e.)
[0211]
[0212] 下面显示获得的化合物1-2的Rf(相对于前面的）值、1HNMR谱、13CNMR谱、IR 谱、ESI-MS谱、ESI-HRMS谱、比旋光度和HPLC数据。
[0213] Rf值：0.55(己烷/乙酸乙酯=2/1(体积比））
[0214] 4MMR(CDC13,400MHz) :δ7. 16(d，J= 8. 7Hz，4H)、6. 76(d，J= 8. 7Hz，4H)、 4.20(q，J= 7.1Hz，2H)，3.93(q，J= 7.2Hz，2H)、3.72-3.68 (m，8H)、3.49(dd，J= 8. 5Hz，6. 9Hz，1H)、3. 23(d，J= 13. 3Hz，2H)、2. 37-2. 23 (m，2H)、1. 97-1. 93(m，2H)、 1. 27 (t，J= 7. 1Hz，3H)、1. 10 (t，J= 7. 2Hz，3H)
[0215] 13CNMR(CDC13,100MHz) :δ172. 7、158. 9、153. 7、130. 8、130. 0、113. 8、85. 8、77. 8、 62. 1、60. 5、55. 3、54. 1、50. 6、30. 8、27. 7、14. 2、14. 2
[0216] IR(纯的，cm4298128