20(二碳酸二叔 丁酯）的乙腈溶液（0. 82M，4. 13mL，3. 39mmol，5当量）和饱和碳酸氢钠水溶液（3. 39mL)顺 序地加入其中，并且在室温下搅拌3小时。在用乙酸乙酯稀释生成物之后，将饱和碳酸氢钠 水溶液加入其中，并且用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤有机层并且用硫酸钠干燥，然 后使有机层经过溶剂的蒸馏和硅胶纯化（己烷/乙酸乙酯=1/1 (体积比）），从而以91% 的产率提供下列化合物8-1 (175mg，0. 613_〇1)为非对映异构体混合物。
[0281]
[0282] 下面显示获得的化合物8-1的Rf(相对于前面的）值、IR谱、ESI-MS谱和ESI-HRMS 谱。
[0283] Rf值：0· 15 (己烷/乙酸乙酯=2/1 (体积比））
[0284] IR(neat,cm3 3367、2977、1689
[0285] ESI-MSm/z308. 1[M+Na] +
[0286] ESI-HRMS，针对C14H23N05Na[M+Na]+的理论计算值：308. 1468,测试值：308. 1468。
[0287] 在图4中显示4NMR谱。
[0288] 在下文中实施例9中获得的化合物9-1是S-型过量的旋光体的结果证实获得的 化合物8-1也是S-型过量的旋光体。
[0289] (实施例9)
[0290] 〈化合物9-1的合成〉
[0291] 在二氯甲烷（3.OlmL)中溶解实施例8中获得的化合物8-l(172mg，0. 603mmol)， 在冰的冷却下顺序地将甲磺酰氯（0. 0513mL，0. 663mmol，1. 1当量）和三乙基胺（0. 167mL， 1.21mmol，2当量）加入其中，并且搅拌10分钟，以及之后，进一步将1,8-二氮杂双环 [5.4.0]i^一碳-7-烯（DBU，0.279mL，1.87mmol，3· 1 当量）加入其中并且在 25°C搅拌 1 小 时。在用二氯甲烷和水将生成物稀释之后，用二氯甲烷萃取水层。用1N盐酸水溶液、饱和 碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序地洗涤有机层，利用硫酸钠干燥，并且然后经过溶剂的蒸 馏和硅胶纯化（己烷/二乙醚=3/1至2/1 (体积比）），从而以87%的产率提供下列化合 物 9-l(140mg，0.523mmol)。
[0293] 下面显示获得的化合物9-1的Rf(相对于前面的）值、1HNMR谱、13CNMR谱、IR 谱、ESI-MS谱、ESI-HRMS谱和比旋光度。
[0294] Rf值：0· 3 (己烷/乙酸乙酯=4/1 (体积比））
[0295]4NMR(CDC13, 400MHz):δ7. 03 (d，J= 3. 9Hz，1H)、6· 18-6. 09 (m，2H)、 4· 61 (m，1H)、4· 42 (m，1H)、4· 20(q，J= 7. 1Hz，2H)、2· 76-2. 61 (m，2H)、1· 42(s，9H)、 1. 29 (t,J= 7. 1Hz, 3H)
[0296]13CNMR(CDC13,100MHz) :δ166. 8、154. 9、132. 7、131. 7、127. 0、124. 8、79. 5、60. 6、 43. 5、28. 8、28. 4、14. 3
[0297] IR(纯的，cm333523978)1705
[0298] ESI-MSm/z290. 1[M+Na] +
[0299] ESI-HRMS，针对C14H21N04Na[M+Na]+的理论计算值：290. 1363,测试值：290. 1361，
[0300] [a]D23= -80. 5(34%ee，c= 1· 00, CHC1 3)，
[0301] lit. [a]D2〇= -217 (>99%ee, c = 1. 1,CHC1 3) (Bromfield,K.M. ；Graden,H.； Hagberg,D.P. ；01sson,T. ；Kann,N.Chem.Commun. 2007, 3183.)
[0302] 工业实用性
[0303] 本发明的化合物是用于工业上生产磷酸奥司他韦的中间体，并且因此可适合用于 生产磷酸奥司他韦。
[0304] 用于生产本发明的化合物的方法可生产用于工业上生产磷酸奥司他韦的中间体。
[0305] 用于生产本发明的磷酸奥司他韦的方法是适于工业上生产的生产方法，并且可适 合用于工业上生产磷酸奥司他韦。
[0306] 例如，本发明的方面如下。
[0307] 〈1>由下列通式⑴表示的化合物：
[0308]
[0309] 其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地表示氨基的任何 保护基、和氢原子，并且R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
[0310] 〈2>由下列通式（5)表示的化合物：
[0311]
[0312] 其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地表示氨基的任何 保护基、和氢原子，并且R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
[0313] 〈3>由下列通式（6)表示的化合物：
[0314]
[0315] 其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R2和R3每一个独立地表示氨基的 任何保护基、和氢原子。
[0316]〈4>由下列通式（7)表示的化合物：
[0317]
[0318] 其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R2和R3每一个独立地表示氨基的 任何保护基、和氢原子。
[0319]〈5>由下列通式⑶表示的化合物：
[0320]
[0321] 其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R5表示氨基的任何保护基、和氢原 子。
[0322]〈6>用于生产根据〈1>的由通式⑴表示的化合物的方法，该方法包括：
[0323] 使由下列通式（2)表示的化合物、由下列通式（3)表示的化合物和由下列通式（4) 表示的化合物在一起反应：
[0324]
[0325] HNR2R3 通式⑶
[0326]
[0327] 其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地表示氨基的任何 保护基、和氢原子，并且R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
[0328]〈7>用于生产根据〈2>的由通式（5)表示的化合物的方法，该方法包括：
[0329] 将根据〈1>的由通式（1)表示的化合物的三键还原成双键。
[0330] 〈8>用于生产根据〈3>的由通式（6)表示的化合物的方法，该方法包括：
[0331] 环化根据〈2>的由通式（5)表示的化合物。
[0332] 〈9>用于生产根据〈4>的由通式（7)表示的化合物的方法，该方法包括：
[0333] 将根据〈3>的由通式（6)表示的化合物的羰基还原成羟基。
[0334]〈10>用于生产根据〈5>的由通式⑶表示的化合物的方法，该方法包括：
[0335] 将根据〈4>的由通式（7)表示的化合物的NR2R3基团转化成NHR5基团，其中R5是 氨基的保护基，并且保护基R5不同于R2和R3。
[0336] 〈11>用于生产由下列通式（9)表示的化合物的方法，该方法包括：
[0337] 通过脱水反应使根据〈5>的由通式（8)表示的化合物脱水：
[0338]
[0339] 其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R5表示氨基的任何保护基、和氢原 子。
[0340] 〈12>用于生产由下列通式（9)表示的化合物的方法，该方法包括以提及的顺序的 以下步骤：
[0341] 使由下列通式（2)表示的化合物、由下列通式（3)表示的化合物和由下列通式（4) 表示的化合物在一起反应，以便提供根据〈1>的由通式（1)表示的化合物；
[0342] 将由通式（1)表示的化合物的三键还原成双键，以便提供根据〈2>的由通式（5) 表不的化合物；
[0343] 环化由通式（5)表示的化合物，以便提供根据〈3>的由通式（6)表示的化合物；
[0344] 将由通式（6)表示的化合物的羰基还原成羟基，以便提供根据〈4>的由通式（7) 表不的化合物，
[0345] 将由通式（7)表示的化合物的NR2R3基团转化成NHR5基团，其中R5是氨基的保护 基，并且保护基R5不同于R2和R3,以便提供根据〈5>的由通式（8)表示的化合物，和
[0346] 通过脱水反应使由通式（8)表示的化合物脱水，以便提供由下列通式（9)表示的 化合物：
[0347]
[0348]HNR2R3 通式⑶
[0349]
[0350] 其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地表示氨基的任何 保护基、和氢原子，并且R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
[0351]
[0352] 其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R5表示氨基的任何保护基、和氢原 子。
[0353] 〈13>用于生产磷酸奥司他韦的方法，该方法包括：
[0354] 用于生产根据〈6>的由通式（1)表示的化合物的方法、用于生产根据〈7>的由通 式（5)表示的化合物的方法、用于生产根据〈8>的由通式（6)表示的化合物的方法、用于生 产根据〈9>的由通式（7)表示的化合物的方法、用于生产根据〈10>的由通式（8)表示的化 合物的方法、或用于生产根据〈11>的由通式（9)表示的化合物的方法、或其任何组合。
【主权项】
1. 一种由下列通式（6)表示的化合物：其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R2和R3每一个独立地表示烯丙基。2. -种由下列通式（7)表示的化合物：其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R2和R3每一个独立地表示烯丙基。3. -种用于生产根据权利要求2所述的由通式（7)表示的化合物的方法，所述方法包 括： 将根据权利要求1所述的由通式（6)表示的化合物的羰基还原成羟基。4. 一种用于生产由下列通式（8)表示的化合物的方法，所述方法包括： 将根据要求2所述的由通式（7)表示的化合物的NR2R3基团转化成NHR 5，其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R5表示叔丁氧羰基。
【专利摘要】由下列通式(1)表示的化合物，和用于生产由通式(1)表示的化合物的方法，所述方法包括：使由下列通式(2)表示的化合物、由下列通式(3)表示的化合物和由下列通式(4)表示的化合物在一起反应：其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子，并且R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
【IPC分类】C07C269/04, C07C271/24, C07C227/16, C07C229/48
【公开号】CN105330558
【申请号】CN201510672402
【发明人】柴崎正勝, 山次健三
【申请人】公益财团法人微生物化学研究会
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2012年2月29日
【公告号】CN103402973A, CN103402973B, EP2684866A1, EP2684866A4, US8940919, US20140046087, WO2012121079A1