苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及通式(I)所示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，以及其制备方法和在制备治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。
【专利说明】苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物学领域，涉及药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及新型苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在制备治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病药物中的用途。
【背景技术】
[0002]世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐药性肺炎链球菌、多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌(VRE)是当前临床抗感染治疗中最为棘手的问题[Exp.0pin.Ther.Patents, 2000, 10(9): 1405 ；Exp.0pin.Ther.Patents, 2004, 14(9): 1309]。面对多药耐药菌带来的挑战,必须开发全新作用机制的抗菌药物。
[0003]噁唑烷酮是一类全新的抗菌药物，它对多药耐药的革兰氏阳性菌，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的肠球菌、耐青霉素的肺炎链球菌等以及敏感的革兰氏阳性菌，均具有很强的抗菌活性(Angew.Chem.1nt.Ed., 2003, 42:2010 ；Current Topics inMedicinal Chemistry, 2003, 3:1021)。噁唑烧酮抑制细菌蛋白质合成的初期阶段,其不同于目前已有的抗生素的全新结构和独特的抗菌机制吸引了众多制药公司的关注。文献已报道了许多不同结构类型的噁唑烧酮化合物(Expert Opin.Ther.Patents, 2008, 18, 97-121;Ant1-1nfective in Medicinal Chemistry,2008, 7, 32-49;Ant1-1nfective inMedicinalChemistry, 2008，7，258-280)。其中美国普强公司开发的利奈唑胺(Iinezolid) 2000年经FDA批准首先在美国上市，商品名为Zyvox，成为第一个获准进入临床应用的噁唑烷酮药物。然而，现有药物存在抗菌谱窄，抗菌活性不强以及骨髓抑制等副作用，并且临床上已经出现了对利奈唑胺耐药的葡萄球菌和肠球菌，因此需要研究开发抗菌活性更强，副作用更低，尤其是对利奈唑胺耐药菌同样有效的新型噁唑烷酮类药物。
[0004]本发明将提供一类具有更强抗菌活性、特别是抗多药耐药菌活性的新型噁唑烷酮类化合物。
【发明内容】
[0005]本发明的一个目的是提供下面通式(I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。
[0006]
【权利要求】
1.一种通式(I )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，
3.根据权利要求1所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3选自CN、羟甲基、乙酰基、氨甲基、
4.根据权利要求1所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中， 所述通式(I)的化合物选自如下的化合物:
5.根据权利要求1所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中， 所述通式(1 )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物的药学上可接受的盐包括:其与无机酸形成的盐；与有机酸或酸性氨基酸的酸形成的加成盐；与碱形成的金属盐；与精氨酸或赖氨酸的碱性氨基酸形成的加成盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括如下步骤: 流程1
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中 在所述步骤a)中， 所述含金属钯催化剂为 Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 或 Pd (dba)2 ； 所述含膦配体为联苯-2-基二叔丁基膦； 所述碱性条件使用的碱为醋酸钾、醋酸钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠； 所述极性溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、四氢呋喃或甲苯； 所述惰性气体是氮气或氩气； 在所述步骤b)中， 所述含氟试剂为四正丁基氟化铵；所述极性溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚； 在所述步骤c)中， 所述含金属钯催化剂为四(三苯基膦)钯、[1，I’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、[1，1’_双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷合物、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、二(二亚苄基丙酮)钯(O)、二(三苯基)膦二氯化钯或者醋酸钯； 所述碱性条件使用的碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或氟化钾； 所述极性溶剂为1，4- 二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、N，N- 二甲基甲酰胺、乙醇或水或其混合物；所述惰性气体是氮气或氩气； 在所述步骤d)中，
所述含金属钯催化剂为 Pd (PPh3) 4、Pd (dppf) Cl2.CH2Cl2' Pd (dppf) Cl2、Pd (PPh3) 2C12 或Pd (OAc)2 ； 所述碱性条件使用的碱为Cs2C03、K2CO3> K3PO4或KF ； 所述极性溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃、水、乙二醇二甲醚、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯或其混合物；所述惰性气体是氮气或氩气； 在所述步骤e)中， 其中，X表示卤素；所述含金属钯催化剂是Pd (PPh3) 4、Pd (dppf) Cl2.CH2Cl2, Pd (dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(OAc)2 ;所述碱性条件使用的碱为Cs2C03、K2CO3> K3PO4或KF ;所述极性溶剂为1，4- 二氧六环、四氢呋喃、水、乙二醇二甲醚、乙醇、N，N- 二甲基甲酰胺或甲苯或其混合物；所述惰性气体是氮气或氩气； 在所述步骤f)中， 所述极性溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、H2O或其混合物； 所述金属催化剂为钯/碳或其它含钯或含镍的金属催化剂； 所述还原剂是硼氢化钠、氢化锂铝、三苯基膦或者三丁基膦； 在所述步骤g)中， 所述酸为三氟醋酸或盐酸； 所述极性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或其混合物； 在所述步骤h)中， 所述极性溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N, N-二甲基甲酰胺或其混合物；所述碱为三乙胺、DIPEA、吡啶或DMAP ； 在所述步骤i)中， 所述碱为甲醇钠、碳酸钠、异辛酸钠、氢氧化钠、氯化钙、醋酸钙、氯化镁、氢氧化镁、醋酸镁、精氨酸或赖氨酸； 所述极性溶剂为水、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、.1，4- 二氧六环或四氢呋喃； 在所述步骤j)中， 所述亚磷酸酯为亚磷酸叔丁酯或二异丙基胺基亚磷酸二苄酯； 所述激活剂是4，5- 二氰基咪唑或IH-四氮唑； 所述极性溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或其混合物； 所述惰性气体为氮气或氩气； 所述氧化剂是间氯过苯甲酸或过氧叔丁醇； 在所述步骤k)中， 所述极性溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、1，4-二氧六环、N, N- 二甲基甲酰胺或其混合物；所述金属催化剂为钯/碳或其它含钯或含镍的金属催化剂；所述酸为三氟乙酸或盐酸； 在所述步骤O)中， 所述碱为甲醇钠、碳酸钠、异辛酸钠、氢氧化钠、氯化钙、醋酸钙、氯化镁、氢氧化镁、醋酸镁、精氨酸或赖氨酸；所述极性溶剂为水、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环或四氢呋喃。
8.—种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-5中任一项所述的通式(1 )表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，和药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的通式(1)表示的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述感染性疾病为由肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或肺炎球菌引起的感染性疾病。
【文档编号】C07D498/04GK103896963SQ201210576376
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月26日 优先权日:2012年12月26日
【发明者】杨玉社, 郭彬, 李战, 李炜 申请人:中国科学院上海药物研究所, 南京长澳医药科技有限公司