一种利伐沙班中间体及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种利伐沙班中间体及其制备方法。该制备方法包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物II与化合物III进行反应，得到化合物I即可；所述的碱为C1～C4的烷基醇与碱金属所形成的碱。本发明还提供了一种化合物IV的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在酸性条件下，将化合物I水解得到化合物IV即可。本发明提供的利伐沙班的制备方法原料易得，成本较低，能够适用于工业化生产。
【专利说明】一种利伐沙班中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物中间体及其制备方法，具体涉及一种利伐沙班的中间体及其制备方法。
【背景技术】
[0002]利伐沙班，英文名称为Rivaroxaban,化学名称为5_氯-N- ( { (5S) ~2~氧代-3-[4- (3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，结构
式如下所示:
[0003]
【权利要求】
1.一种如式I所示的化合物，
2.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤:溶剂中，在碱的作用下，将化合物II与化合物III进行反应，得到化合物I即可；所述的碱为C1I4的烷基醇与碱金属所形成的碱；
3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于:所述的制备方法包括下述步骤:在5°C~25°C下，将化合物II的溶液、碱和化合物III混合后，在1O0C~50°C进行反应，得到化合物I即可。
4.如权利要求2所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于:所述的溶剂为低级醇类，醚类，酮类，芳香烃，卤代烷烃，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种。
5.如权利要求2所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于:所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的体积比为10: 1~ 15:1的混合溶剂。
6.如权利要求2所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于:所述的C^C4的烷基醇与碱金属所形成的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的化合物II与碱的摩尔当量比为1:(1~8)。
7.如权利要求6所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于:所述的化合物II与碱的摩尔当量比为1:(3~4)。
8.如权利要求2所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于:所述的化合物II与化合物III的反应摩尔当量比为1:(1~2)。
9.如权利要求3所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于:所述的制备方法中，将化合物II的溶液、碱和化合物III混合的温度为5°c~10°C。
10.如权利要求3所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于:所述的制备方法中，所述的反应的温度为20°C~30°C。
11.一种化合物IV的制备方法，其包括如下步骤:溶剂中，在酸性条件下，将化合物I水解得到化合物IV即可；
12.如权利要求11所述的化合物IV的制备方法，其特征在于:所述的酸性条件通过酸进行调配，所述的酸包括无机酸或有机酸；所述的无机酸为盐酸或硫酸；所述的酸的浓度为 0.125mol/L~2mol/L。
13.如权利要求11所述的化合物IV的制备方法，其特征在于:所述的溶剂为水。
14.如权利要求11所述的化合物IV的制备方法，其特征在于:在制备化合物IV的方法中，反应温度为30°C~100°C。
15.如权利要求14所述的化合物IV的制备方法，其特征在于:在制备化合物IV的方法中，反应温度为70°C~100°C。
16.如权利要求1f15任一项所述的化合物IV的制备方法，其特征在于:在制备化合物IV的方法中，所述的化合物I由权利要求2~10任一项所述的制备方法制得，再进行所述的化合物IV的制备方法；
【文档编号】C07D413/10GK103896933SQ201210576789
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月26日 优先权日:2012年12月26日
【发明者】蒋婧章, 温颖玲, 周伟澄 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院