专利名称：作为体内缺氧模拟剂的化合物，组合物，及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类含取代基的杂环化合物及其组合物，以及使用该化合物或其组合物作为缺氧模拟剂(hypoxia mimetics)的方法。本发明进一步涉及升高施用对象体内低氧诱导因子(Hypoxia Inducible Factor,HIF)水平或活性的方法，或者治疗与HIF水平或活性相关的适应症的方法，例如缺血、贫血、伤口愈合、原位移植(auto-transplantation)、
(allo-transplantation)(xeno-transplantation) IfilJi^iib1llI11
贫血(thalassemia)、糖尿病、癌症和各种炎症。
背景技术：
细胞转录因子HIF在很多生物体内对细胞内氧的体内平衡起着至关重要的作用， 同时也是细胞对缺氧产生相应反应时的一个关键调控因子。HIF转录活性所调控的一系列基因在新血管生成、红细胞生成、胎儿血红蛋白生成、能量代谢、炎症、血管舒缩功能调控、 细胞凋亡和细胞增殖这些生理过程中都有着举足轻重的作用。此外，HIF水平在癌症细胞中，以及体内缺血和缺氧的病理反应中一般会升高。HIF转录复合体是一个异二聚体HIF是一个内在的核蛋白二聚体，由受体内氧水平调控的HIF单体组成。体内氧水平调控是通过对HIF单体的羟基化来实现的，羟基化的 HIF单体又会迅速被蛋白酶体分解。在氧气充足的细胞中，pVHL蛋白(von Hippel-Lindau tumor suppressor protein，pVHL)会与羟基化的HIF-单体结合促使其依赖于泛素 (ubiquitin)的蛋白分解。但是在缺氧条件下上述过程会受到抑制，使得HIF变稳定，从而促进HIF复合物的转录活化。HIF-单体的羟基化主要发生在脯氨酸和天冬氨酸残基上，并可以由一系列依赖 2-氧化戊二酸Q-oxoglutarate)的酶来调节。这一系列酶包括可以羟基化人HIFl上的 Pro402和Pro564 的HIF脯氨酸羟化酶(HIF prolyl hydroxylase isozymes, HIF PHDs)，以及可以羟基化人HIFl上的Asn803的HIF抑制因子(Factor Inhibiting HIF，FIH)。对PHDs 或FIH的抑制作用会增加HIF的稳定性和促进其转录活化。参见khof ield和Ratcliffe 于2004年发表在《自然评论分子细胞生物学》(Nature Rev. Mol. Cell Biol.)第15卷第 343 3 页上的文章。因此，人们需要不断地开发新疗效且高疗效的新型或改良药物，用于调节(例如升高HIF水平或活性)HIF水平，从而治疗HIF相关的适应症、疾病或不适，例如缺血、贫血、 伤口愈合、原位移植、异位移植、异体移植、全身性高血压、地中海贫血、糖尿病、癌症和炎症性疾病等，在此不一一列举。在开发新型或改良的用于调节HIF水平或活性药物中，虽然不是必需，但是开发具有更好的化学或生物性质，例如溶解性、生物利用度、药代动力学、药效学、毒性和/或低副作用如低新血管副作用等更好的药物还是人们所希望的。本发明中描述的这些化合物、组合物和方法正是为了能够满足上述需要而设。发明概述本发明提供了结构式⑴所示的化合物，
权利要求
1.结构式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或药物前体，
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于=R1选自OH或SH。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于=R1为0H。
4.权利要求1 3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 选自 H或低级烷基。
5.权利要求1 3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于=R2为H。
6.权利要求1 5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 和R4分别独立地选自H、低级烷基或低级卤代烷基。
7.权利要求1 5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 和R4 分别独立地选自H或低级烷基。
8.权利要求1 5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 和R4 均为H。
9.权利要求1 5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 和R4 连接起来形成3到6元环或含取代基的3到6元环。
10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述3到6元环或含取代基的3到6元环含有至少一个杂原子。
11.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述3到6元环或含取代基的3到6元环含有至少两个杂原子。
12.权利要求1 11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 选自OH、SH、NH2或低级烷氧基。
13.权利要求1 11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 为OH。
14.权利要求1 13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于至少一对相邻的&和R7、R7和R8、或&和&连接起来形成4到7元环或含取代基的4到7元环。
15.权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述4到7元环或含取代基的4到7元环含有至少一个杂原子。
16.权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述4到7元环或含取代基的4到7元环含有至少两个杂原子。
17.权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述4到7元环或含取代基的4到7元环含有至少三个杂原子。
18.权利要求1 13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于I 6、R7、 R8或&中的至少一个独立地选自卤素或被至少一个卤素取代的基团。
19.根据权利要求1 13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 R6> R7、R8或&中的至少一个独立地选自烷氧基或含取代基的烷氧基。
20.根据权利要求1 13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 &、R7、I 8或&中的至少一个独立地选自烷基硅基、含取代基的烷基硅基、炔基硅基或含取代基的炔基硅基。
21.根据权利要求1 13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 R6> R7、R8和&中的至少一个独立地选自芳香烃基、含取代基的芳香烃基、杂环芳香烃基、含取代基的杂环芳香烃基、杂环烷基、含取代基的杂环烷基。
22.根据权利要求1 13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 R6> R7、&和&中的至少一个独立地选自H、烷基、含取代基的烷基、烯基、含取代基的烯基、 炔基或含取代基的炔基。
23.根据权利要求1 22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 和&中的至少一个独立地选自含取代基的芳香烃基或含取代基的杂环芳香烃基。
24.根据权利要求1 22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 和&中的至少一个独立地选自苯基或含取代基的吡啶基。
25.根据权利要求1 22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 &和1 9中的至少一个是间位或对位被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代的苯基。
26.根据权利要求1 22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 和&中的至少一个是间位或对位被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代的吡啶基。
27.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物或其药学上可接受的盐是结构式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，结构式(II)其特征在于R21选自H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；俨选自H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；Z1选自N或CR23;且R23选自H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；其中R21和R22和R23(如果存在)中的至少一个选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。
28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于=Z1是CR23。
29.根据权利要求27或观所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R21选自 H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
30.根据权利要求27或观所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于妒2选自 H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
31.根据权利要求27或观所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于=Z1是 CR23, R23选自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
32.根据权利要求27或28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于=Z1是 CR23, R21、R22和R23中的一个选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基，另外两个均为H。
33.根据权利要求27或观所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于=Z1是 CR23, R21和Rm中的一个选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基， 另外一个是H。
34.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R22是H。
35.根据权利要求27或观所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1是CR23，R21、 R22和R23中的两个分别独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基，另外一个是H。
36.根据权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R22是H。
37.根据权利要求27或观所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1是CR23，R21、 R22和R23都分别独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。
38.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于=Z1是。
39.根据权利要求27或38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于=Z1是N， R21和妒2中的一个选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基，另一个是H。
40.根据权利要求27或38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1是N，R21和 R22分别独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。
41.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物或其药学上可接受的盐是结构式(Ila)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R21是H，R22 选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。
43.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R21是H，R22 选自低级烷基或低级卤代烷基。
44.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R21是H，R22 选自C"烷基或Cp3卤代烷基。
45.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R22选自甲基或(^卤代烷基。
46.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于俨选自CV3烷基。
47.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R22选自甲基或乙基。
48.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于妒2是H，R21 选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。
49.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于妒2是H，R21 选自低级烷基或低级卤代烷基。
50.根据权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R21选自甲基或(^卤代烷基。
51.根据权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R21选自CV3焼基。
52.根据权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R21选自甲基或乙基。
53.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R21和R21分别独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。
54.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R21和R22分别独立地选自Cp2烷基或C"卤代烷基。
55.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物或其药学上可接受的盐是结构式(III)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
56.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Z2是CR26。
57.根据权利要求55或56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于RM选自 H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
58.根据权利要求55到57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于妒5选自 H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
59.根据权利要求55 58任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 Z2是CR26，R26选自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
60.根据权利要求55或56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Z2是 CR26, R24、R25和R26中的一个选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基，另外两个均为H。
61.根据权利要求55或56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Z2是 CR26，RM*R26中的一个选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基， 另一个是H。
62.根据权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R25是H。
63.根据权利要求55或56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于=Z1是 CR26, R24、R25和R26中的两个分别独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基，另外一个是H。
64.根据权利要求63所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R25是H。
65.根据权利要求55或56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于=Z1是 CR26, R24、萨和妒6分别独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。
66.根据权利要求55或57 58任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Z2是N。
67.根据权利要求55或66所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Z2是N， 俨和萨中的一个选自商素、低级烷基、低级商代烷基、低级烷氧基或低级商代烷氧基，另一个是H。
68.根据权利要求55或66所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Z2是N， R24和R25分别独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。
69.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物或其药学上可接受的盐是结构式(IIla)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
70.根据权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于妒4是!1，选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。
71.根据权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Rm是H，R25选自低级烷基或低级卤代烷基。
72.根据权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Rm是H，R25 选自C"烷基或Cp3卤代烷基。
73.根据权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R25选自甲基或(^卤代烷基。
74.根据权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R25选自CV3焼基。
75.根据权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R25选自甲基或乙基。
76.根据权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R25是H，R24 选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。
77.根据权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于妒5是H，R24 选自低级烷基或低级卤代烷基。
78.根据权利要求77所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R24选自甲基或(^卤代烷基。
79.根据权利要求77所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R24选自CV3焼基。
80.根据权利要求77所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R24选自甲基或乙基。
81.根据权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R24和R25分别独立地选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基。
82.根据权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R24和R25分别独立地选自Cp2烷基或C"卤代烷基。
83.实施例1-15、17-33及35-38所述的化合物或其药学上可接受的盐
84.—种药物组合物，含有至少一种药学上可接受的赋形剂、辅料或载体，及有效治疗剂量的至少一种权利要求1 83任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
85.—种药物组合物，含有至少一种药学上可接受的赋形剂、辅料或载体，及有效治疗剂量的至少一种权利要求1 83任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，及至少一种另外的化合物。
86.根据权利要求85所述的药物组合物，所述另外的化合物选自促红细胞生成素类药物或化疗药物。
87.根据权利要求84 86任一项所述的药物组合物，含有至少一种用于治疗缺血、贫血或地中海贫血中的至少一种疾病的有效治疗剂量的化合物。
88.施用至少一种权利要求1 83任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以调节所施用对象体内HIF水平或活性的一种方法，。
89.为患者施用有效治疗剂量的至少一种权利要求1 83任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以治疗患者的疾病、不适或病症的一种方法，其中所述疾病、不适或病症与HIF水平或HIF活性相关。
90.权利要求1 83任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，在治疗与HIF水平或HIF活性相关的疾病、不适或病症中的应用。
91.权利要求1 83任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备治疗与HIF 水平或HIF活性相关的疾病、不适或病症的药物中的应用。
92.为患者施用有效治疗剂量的至少一种权利要求1 83任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以治疗患者的疾病、不适或病症的一种方法，所述疾病、不适或病症选自缺血、贫血、伤口愈合、原位移植、异位移植、异体移植、全身性高血压、地中海贫血、糖尿病、 癌症或各种炎症，或者其两种或两种以上的组合。
93.为病患者施用有效治疗剂量的至少一种权利要求1 83任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以治疗患者的疾病、不适或病症的一种方法，所述疾病、不适或病症选自贫血或与缺血相关的疾病。
94.用至少一种权利要求1 83任一项所述的化合物处理细胞以调节细胞内HIF数量的一种方法。
95.权利要求1 83任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，在治疗贫血或与缺血相关的疾病、不适或病症中的应用。
96.权利要求1 83任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备治疗贫血或与缺血相关的疾病、不适或病症的药物中的应用。
97.权利要求1 83任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，在治疗缺血、贫血或地中海贫血症中的一种疾病、不适或病症中的应用。
98.权利要求1 83任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备治疗缺血、贫血或地中海贫血症中的一种疾病、不适或病症的药物中的应用。
99.μ权利要求1 83任一项所述的化合物，所述化合物的HIF PHD抑制活性IC50值为40 μ M或低于40 μ Μ。
100.μ权利要求1 83任一项所述的化合物，所述化合物的HIF PHD抑制活性IC50 值为10 μ M或低于10 μ Μ。
全文摘要
本发明涉及一种作为体内缺氧模拟剂的新药物。本发明还涉及通过施用至少一种所述的化合物来升高所施用对象体内HIF水平或活性或治疗与体内HIF水平或活性相关的病症的一种方法。
文档编号C07D311/42GK102164905SQ201080002367
公开日2011年8月24日 申请日期2010年7月14日 优先权日2009年7月15日
发明者康心汕, 曹红, 王印祥, 王燕萍, 胡云雁, 谭芬来, 马存波, 龙伟 申请人:北京贝美拓新药研发有限公司