专利名称：一种埃罗替尼中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药化合物合成领域，特别是涉及一种用于治疗非小细胞肺癌的药物 埃罗替尼的关键中间体6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H_喹唑啉-4-酮的制备方法。
背景技术：
埃罗替尼的化学名称为N-(3-乙炔苯基)_[6，7_ 二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑 啉-4-胺，商品名为特罗凯(Tarceva)，最初是由0SI制药公司研制成功，2004年11月在美 国首先上市，2005年3月22日在首个欧洲国家瑞士获准上市，用于治疗至少一次化疗失败
的局限性晚期或转移性非小细胞肺癌，其化学结构式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>用于制备埃罗替尼的关键中间体6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H_喹唑啉-4-酮 (I)的合成线路主要是由美国Pfizer Inc. N. Y.公司的SCHNUR，Rodney. C.等人在美国专 利第4747498号中公开的，该合成路线如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
该合成线路是以3，4_ 二羟基苯甲酸乙酯作为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后 硝化，之后还原硝基为氨基，环化得到关键中间体6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑 啉-4-酮⑴。Jyothi Prasad等人在专利(W0200706091)中提到该合成线路在硝化反应时反应 受底物的影响较大，当底物数量增加时，产物的收率和纯度都会大幅度下降，而且还原硝基 时使用了价格昂贵的催化剂，这样都会导致该中间体的成本较高。
另外，还原反应是在5. 0兆帕的高压下进行，因此安全性差。此外，环合反应时温 度高达170°C，这些条件都不利于工业化生产。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种反应步骤简单、条件温和且成本 较低的埃罗替尼中间体的制备方法。为了达到上述目的，本发明提供的埃罗替尼中间体的制备方法包括按顺序进行的 下列步骤1)在有机溶剂中，以4，5_双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)作为原料， 以5-10%的钯炭作为催化剂，利用水合胼还原4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈上的硝基，同时氰基加成而得到4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)；2)在有机溶剂中，以酸作为催化剂，4，5_双(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰 胺(III)与DMF-DMA加成而得到N' _(2_氨基甲酰基-4，5-双_2_(2_甲氧基乙氧基苯 基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)；3)在有机溶剂中，以酸作为催化剂，N' -(2-氨基甲酰基-4，5-双-2-(2-甲氧基 乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)进一步环化而得到埃罗替尼中间体6，7_双-(2-甲 氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)。上述反应的合成线路如下
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所述的步骤1)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种，溶剂用量为4， 5-双(2-甲氧基乙氧基)-2_硝基苯甲腈(II)的5-20倍；4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝 基苯甲腈(11)、5-10%的钯炭和水合胼的摩尔比为1 3.0-8.0 0.005-0. 1 ；反应温度为 10°C -60°C，反应时间为2-8小时。所述的步骤2)中的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一种， 溶剂用量为4，5_双(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)的5-20倍；酸选自浓盐 酸、浓硫酸、三氟乙酸和醋酸中的一种；4，5_双(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III) 和DMF-DMA的摩尔比为1 1.8-3. 5 ;4，5_双(2-甲氧基乙氧基)-2_氨基苯甲酰胺(III)与酸的摩尔比为1 0. 1-0. 5 ；反应温度为0-110°C，反应时间为1-8小时。所述的步骤3)中的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一种， 溶剂用量为N' -(2-氨基甲酰基-4，5-双-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲 酰胺(IV)的5-20倍；酸选自浓盐酸、浓硫酸、三氟乙酸和醋酸中的一种；N' -(2-氨基 甲酰基-4，5-双-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)与酸的摩尔比为 1 0. 1-0. 5;反应温度为20-120°C，反应时间为1-5小时。本发明提供的另一种埃罗替尼中间体的制备方法包括按顺序进行的下列步骤1)在有机溶剂中，以4，5_双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)作为原料， 以5-10%的钯炭作为催化剂，利用水合胼还原4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈 (II)上的硝基，同时氰基加成而得到4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)；2)在有机溶剂中，以酸作为催化剂，4，5_双(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰 胺(III)与DMF-DMA加成并进一步环化而得到埃罗替尼中间体6，7_双-(2-甲氧基乙氧 基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)。所述的步骤1)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种，溶剂用量为4， 5-双(2-甲氧基乙氧基)-2_硝基苯甲腈(II)的5-20倍；4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝 基苯甲腈(11)、5-10%的钯炭和水合胼的摩尔比为1 3.0-8.0 0.005-0. 1 ；反应温度为 10°C -60°C，反应时间为1-8小时。所述的步骤2)中的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一种， 溶剂用量为4，5_双(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)的5-20倍；酸选自浓盐酸、 浓硫酸、三氟乙酸和醋酸中的一种；4，5_双(2-甲氧基乙氧基)-2_氨基苯甲酰胺(III)、 DMF-DMA和酸的摩尔比为1 1.8-3.5 0. 2-1. 0 ；反应温度为20_120°C，反应时间为1_10 小时。本发明提供的埃罗替尼中间体的制备方法具有如下优点所需的反应步骤少、反 应条件温和、收率高，而且没有使用昂贵的原料，所以生产成本低，因此适合工业化生产。
具体实施例方式实施例1 1)4，5_双(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)的制备将12. 5g(42mmol)4，5-双(2_甲氧基乙氧基)_2_硝基苯甲腈(II)溶于100ml异 丙醇中，加入5%的钯碳0. 5g和水合胼14. 8g，加热到50°C，反应5-6小时，冷却，过滤，真空 脱溶剂得到黄色粘稠固体，无水乙醇重结晶得到10. 7g黄色固体状4，5-双(2-甲氧基乙氧 基)-2_氨基苯甲酰胺(III)，收率为90%。2)N' -(2-氨基甲酰基-4，5-双-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))_N，N-二甲基甲酰 胺(IV)的制备将6g(21mmol)4，5-双(2_甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)加入到60ml 甲苯中，加入6g DMF-DMA,滴加0. 05ml醋酸，加热到60°C，反应2小时，冷却，过滤，得到白 色固体状N' - (2-氨基甲酰基-4，5-双-2- (2-甲氧基乙氧基苯基))-N, N- 二甲基甲酰胺 (IV) 6. 98g，收率为 98%。3) 6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)_3H_喹唑啉_4_酮(I)的制备
将6.8gN' _ (2-氨基甲酰基-4，5-双-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N_ 二甲基 甲酰胺(IV)悬浮于60ml甲苯，加入0. 5ml醋酸，加热到60°C，反应3小时，冷却，过滤，得到 白色固体状6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I) 5. 8g，收率为98%。实施例2:1)4，5_双(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)的制备将29.61g(0. lmol)4，5_双(2_甲氧基乙氧基)_2_硝基苯甲腈(II)溶于250ml 无水乙醇中，加入5%的钯碳1. 0g和水合胼35g，加热到回流，反应4小时，冷却，过滤，真空 脱溶剂得到黄色粘稠固体，无水乙醇重结晶得到24. 488黄色固体状4，5-双(2-甲氧基乙 氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)，收率为87%。2)N' -(2-氨基甲酰基-4，5-双-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))_N，N-二甲基甲酰 胺(IV)的制备将21.3g(75mm0l)4，5-双(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)加入到 210ml 二氯甲烷中，加入21g DMF-DMA，滴加2ml醋酸，加热到回流，反应3小时，冷却，过滤， 得到白色固体状N' - (2-氨基甲酰基-4，5-双-2- (2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N- 二甲基 甲酰胺(IV) 24. lg，收率为95%。3) 6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)_3H_喹唑啉_4_酮(I)的制备将17g(50mmol)N' _ (2_氨基甲酰基_4，5_双_2_ (2_甲氧基乙氧基苯基))_N， N-二甲基甲酰胺(IV)悬浮于170ml 二氯甲烷中，加入2ml醋酸，加热到回流，反应5小时， 冷却，过滤，得到白色固体状6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I) 14. 4g，收 率为98%。实施例3 :6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)_3H_喹唑啉_4_酮⑴的制备将6g(21mmol)4，5-双(2_甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)加入到60ml 甲苯中，加入6g DMF-DMA,滴加1ml醋酸，加热到60 V，反应8小时，冷却，过滤，得到白色固 体状6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)5.6g，收率为90%。实施例4 :6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H_喹唑啉-4-酮⑴的制备将28.4g(0. lmol)4，5_双(2_甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)加入到 300ml苯中，加入28g DMF-DMA,滴加5ml醋酸，加热到回流，反应5小时，冷却，过滤，得到白 色固体状6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I) 25g，收率为85%。
权利要求
一种埃罗替尼中间体的制备方法，其特征在于所述的埃罗替尼中间体的制备方法包括按顺序进行的下列步骤1)在有机溶剂中，以4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)作为原料，以5-10％的钯炭作为催化剂，利用水合肼还原4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)上的硝基，同时氰基加成而得到4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)；2)在有机溶剂中，以酸作为催化剂，4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)与DMF-DMA加成而得到N′-(2-氨基甲酰基-4，5-双-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)；3)在有机溶剂中，以酸作为催化剂，N′-(2-氨基甲酰基-4，5-双-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)进一步环化而得到埃罗替尼中间体6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)。
2.根据权利要求1所述的埃罗替尼中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤1) 中的有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种，溶剂用量为4，5-双(2-甲氧基乙氧 基)-2_硝基苯甲腈(II)的5-20倍；4，5_双(2-甲氧基乙氧基)_2_硝基苯甲腈(II)、 5-10%的钯炭和水合胼的摩尔比为1 3.0-8.0 0.005-0. 1 ；反应温度为10°C-60°C，反 应时间为2-8小时。
3.根据权利要求1所述的埃罗替尼中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤2)中 的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一种，溶剂用量为4，5_双(2-甲 氧基乙氧基)-2_氨基苯甲酰胺(III)的5-20倍；酸选自浓盐酸、浓硫酸、三氟乙酸和醋 酸中的一种；4，5_双(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)和DMF-DMA的摩尔比 为1 1.8-3.5;4，5_双(2-甲氧基乙氧基)-2_氨基苯甲酰胺(III)与酸的摩尔比为 1 0.1-0. 5;反应温度为0-110°C，反应时间为1-8小时。
4.根据权利要求1所述的埃罗替尼中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤3)中 的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一种，溶剂用量为N' -(2-氨基 甲酰基-4，5-双-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)的5-20倍；酸选自 浓盐酸、浓硫酸、三氟乙酸和醋酸中的一种；N' -(2-氨基甲酰基-4，5-双-2-(2-甲氧基乙 氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)与酸的摩尔比为1 0. 1-0.5 ；反应温度为20-120°C， 反应时间为l_5h。
5.一种埃罗替尼中间体的制备方法，其特征在于所述的埃罗替尼中间体的制备方法 包括按顺序进行的下列步骤1)在有机溶剂中，以4，5_双(2-甲氧基乙氧基)-2_硝基苯甲腈(II)作为原料，以 5-10%的钯炭作为催化剂，利用水合胼还原4，5_双(2-甲氧基乙氧基)_2_硝基苯甲腈(II)上的硝基，同时氰基加成而得到4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)；2)在有机溶剂中，以酸作为催化剂，4，5_双(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)与DMF-DMA加成并进一步环化而得到埃罗替尼中间体6，7_双_(2_甲氧基乙氧 基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)。
6.根据权利要求5所述的埃罗替尼中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤1) 中的有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种，溶剂用量为4，5-双(2-甲氧基乙氧 基)-2_硝基苯甲腈(II)的5-20倍；4，5_双(2-甲氧基乙氧基)-2_硝基苯甲腈(II)、5-10%的钯炭和水合胼的摩尔比为1 3. 0-8. 0 0. 005-0. 1 ；反应温度为10°C _60°C，反 应时间为2-8小时。
7.根据权利要求5所述的埃罗替尼中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤2)中 的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一种，溶剂用量为4，5_双(2-甲 氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)的5-20倍；酸选自浓盐酸、浓硫酸、三氟乙酸和醋酸 中的一种；4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)、DMF-DMA和酸的摩尔比为 1 1.8-3.5 0.2-1.0;反应温度为20-120°C，反应时间为1-10小时。
全文摘要
一种埃罗替尼中间体的制备方法。该方法制备是在有机溶剂中以4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)作为原料，在钯炭催化下水合肼还原硝基同时氰基加成得到化合物4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)，然后化合物(III)在酸催化条件下与DMF-DMA加成得到化合物IV，进一步环化得到埃罗替尼中间体(I)。本发明提供的埃罗替尼中间体的制备方法具有如下优点所需的反应步骤少、反应条件温和、收率高，而且没有使用昂贵的原料，所以生产成本低，因此适合工业化生产，其合成路线如下。
文档编号C07D239/88GK101798289SQ20101910200
公开日2010年8月11日 申请日期2010年2月8日 优先权日2010年2月8日
发明者宋洪海, 施欢乐, 赵连营, 陈继德 申请人:天津市炜杰科技有限公司