专利名称：从手性中间体制备地尔硫卓的简便化工业技术的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种从手性中间体制备地尔硫卓的简便化方法。
背景技术：
地尔硫卓(diltiazem)是苯并硫氮杂卓类钙离子桔抗剂，临床上已被广泛应用于 治疗各类心绞痛、心动过速、心律失常和高血压。 地尔硫卓的分子结构式如I所示，其化学全称为顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙
基]_2- (4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2， 3- 二氢-1. 5-苯并硫氮杂卓_4 (5氢)酮。临床
上使用的多为盐酸地尔硫卓，是一种白色结晶或结晶性粉末，其结构式如II所示。
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II
CH2CH2N(CH3)2 CH2CH2N(CH3)2* HC1 工业上，地尔硫卓通常可由手性中间体进行生产制备。其中d-cis-2-(4-甲氧基 苯基)-3-羟基-2， 3- 二氢-1 ， 5-苯并硫氮杂卓-4- (5氢)酮是关键手性中间体，其结构式 如III所示。
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III
H 日本Tanabe公司在美国专利3562257中对通过关键中间体III制备地尔硫卓化 合物I和II的工艺路线进行了报道。该工艺首先将手性中间体III进行N-烷基化反应， 得到N-烷基化结构IV。
3<formula>formula see original document page 4</formula> 在Tanabe公司的N_烷基化工艺方案中，通过C1CH2CH2N (CH3) 2作为手性中间体111 的烷基化剂，实现工艺需要在NaH、 Na、 NaNH2等苛刻的碱性条件下进行，所选择的反应溶剂 为匿SO、甲苯或二甲苯，其优选介质为NaH/匿SO体系。显然，这样的反应体系成本相当昂 贵，在工业生产中具有较大的危险性。其后，Tanabe公司在美国专利4438035中改进了其 反应介质体系，所选择的碱性物质为K2C03、 Na2C03，溶剂选择丙酮、乙酸乙酯。
意大利Zambon集团S. P. A.在美国专利4937334中对N_烷基化结构IV的制备进 行了报道，以(2-二甲氨基)乙醇替换Tanabe工艺的C1CH2CH2N(CH3)2，溶剂选择苯、甲苯和 卤代烃。芬兰Orion-Yhtyma 0y Fermion在美国专利5644054中报道以甲苯和N_甲基吡 咯烷酮的混合溶剂作为N-烷基化反应溶剂。 意大利Profarmaco Nobel S. r. 1.在美国专利5495013中报道了以手性中间体 III为原料，以C1CH2CH2N(CH3)2作为烷基化剂，以Na2C03作为碱性物，以甲苯作为溶剂进行 N-烷基化反应得到N-烷基化结构IV，再进行O-酰基化反应得到地尔硫卓I。在该专利中， 将甲苯在后续的0-酰基化反应中进行循环利用。 事实上，在N-烷基化工序的生产过程中，以甲苯作为反应溶剂，在存在相转移催 化剂和高速搅拌的情况下，在甲苯与水的两相体系的乳化现象相当严重。N-烷基化工序之 后相分离难度较大，更在于有机相中的水份很难驱除，往往难以满足后续0-烷基化工序对 无水条件的要求。加之，以碳酸盐作为碱性体系，由于甲苯沸点较低，N-烷基化温度至多不 超过115t:，而在此温度条件下，N-烷基化反应周期往往需要在24小时以上。此外，以甲苯 作为溶剂将无法满足盐酸地尔硫卓制备的工艺要求，需要额外添加其它溶剂，最终导致甲 苯进入混合体系中，循环利用的经济意义大为降低。
发明目的 本发明的目的在于实现一种从手性中间体生产地尔硫卓的简便化方法。在工业生 产中满足生产周期縮短，生产成本降低的总体要求。 本发明以手性中间体制备地尔硫卓包括N-烷基化工序、0-酰基化工序、盐酸化工 序等三个步骤。以手性中间体III为原料，以以C1CH2CH2N(CH3)2作为烷基化齐U，经过N-烷 基化工序得到化合物IV ;以醋酐作为酰基化剂，经过0-酰基化工序得到地尔硫卓I ;再经 盐酸化工序后得到盐酸地尔硫卓II。上述三个工序的溶剂体系为同一体系。
本发明N-烷基化工序的溶剂为卤代烃，优选的卤代烃沸点在14(TC以上，其中最 优选的溶剂为1，2，3-三氯丙烷。该溶剂在后续的0-酰基化工序、盐酸化工序中不进行更 换和特别处理，工业生产中可直接进行套用。
本发明N-烷基化工序的碱性物质为Na2C03、 K2C03，在添加之前对其进行超细化研
磨，其中最优选的碱性物质为经过超细化研磨和干燥处理的1(20)3。 本发明N-烷基化工序温度优选为140-180°C 。 采用本方法，可以通过相应的顺-羟基内酰胺在同一化的含卤有机溶剂中完成地 尔硫卓化合物的生产制备。本项技术应用于地尔硫卓原料药的工业生产，可明显縮短生产 周期，降低生产成本。
具体实施方式
实施例 1 、 二甲氨基氯乙烷的制备 在2000L搪瓷反应釜中加入800L1, 2， 3_三氯丙烷，220L水，122Kg 二甲氨基氯乙 烷盐酸盐，滴加113Kg30% NaOH水溶液，搅拌条件下，控制温度在20°C以下，滴加完成后继 续反应20分钟。分层移除水相，有机相备用。 2、(+)-cis-5-[(2-二甲氨基)乙基]_2_ (4_甲氧基苯基)_3_羟基_2， 3_ 二氢_1， 5_苯并硫氮杂卓_4-(5氢)酮(结构式IV)的制备 在上述有机相中加入260Kg经过超细化研磨和干燥处理的K2C03， 134Kg手性中间
体(1-(^8-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-2，3-二氢-l，5-苯并硫氮杂卓-4-(5氢)酮(结
构式ni)，反应回流2小时，TLC跟踪反应。反应结束后，无机盐离心去除。 有机相水洗，用NaOH水溶液调节水洗pH在7_9之间。有机相经MgS04干燥，过滤
后，备用。 3、(+)-cis-5-[(2-二甲氨基)乙基]_2_ (4-甲氧基苯基)_3_乙酰氧基_2， 3_ 二 氢-l，5-苯并硫氮杂卓-4-(5氢)酮(结构式I)的制备 在上述有机相中，加入195Kg醋酐，控制温度在7(TC，反应5小时。反应完成后， 缓慢加入1000L10% NaOH水溶液调节pH到8. 5。快速加入5Kg左右的K2C03将pH调节到 IO以上，移除水相。有机相水洗，用少量冰醋酸调节到pH在7左右。有机相经MgS(^干燥 处理，过滤后，备用。 取样分析，有机相中产品I的得率约93. 5% 。 4、(+)-cis-5-[(2-二甲氨基)乙基]_2_ (4-甲氧基苯基)_3_乙酰氧基_2， 3_ 二 氢-l，5-苯并硫氮杂卓-4-(5氢)酮盐酸盐(结构式II)的制备 向上述已干燥处理后的有机相中通入HC1气体，保持温度在3(TC作为。反应体系 中不段生产固体沉淀物，离心，干燥得到盐酸地尔硫卓173Kg。以手性中间体III计，其得率 为86. 2%。
权利要求
一种从手性中间体制备地尔硫卓I和盐酸地尔硫卓II的简便化方法，其包括N-烷基化工序、O-酰基化工序、盐酸化工序等三个步骤(1)以手性中间体III为原料，以以ClCH2CH2N(CH3)2作为烷基化剂，经过N-烷基化工序得到化合物IV；(2)以醋酐作为酰基化剂，经过O-酰基化工序得到地尔硫卓I；(3)再经盐酸化工序后得到盐酸地尔硫卓II；(4)上述三个工序的溶剂体系为同一体系。FSA00000036656100011.tif,FSA00000036656100012.tif
2. 如权利要求1 ，本发明N-烷基化工序的溶剂为卤代烃，优选的卤代烃沸点在140°C以 上，其中最优选的溶剂为1，2，3-三氯丙烷。该溶剂在后续的0-酰基化工序、盐酸化工序中 不进行更换和特别处理，工业生产中可直接进行套用。
3. 如权利要求1，本发明N-烷基化工序的碱性物质为Na2C03、K2C03，在添加之前对其进 行超细化研磨，其中最优选的碱性物质为经过超细化研磨和干燥处理的1(20)3。
4. 如权利要求l，本发明N-烷基化工序温度优选为140-180°C。
全文摘要
本发明涉及一种从手性中间体制备地尔硫卓(结构式I)及盐酸地尔硫卓(结构式II)的简便化方法。采用本方法，可以通过相应的顺-羟基内酰胺在同一化的含卤有机溶剂中完成地尔硫卓化合物的生产制备。本项技术应用于地尔硫卓原料药的工业生产，可明显缩短生产周期，降低生产成本。
文档编号C07D281/10GK101781271SQ20101902604
公开日2010年7月21日 申请日期2010年2月8日 优先权日2010年2月8日
发明者俞宏峰, 朱月珍, 陆帮荣, 陆雅臣 申请人:江苏华荣生物科技有限公司