一种单磷酸阿糖腺苷药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，更具体地说涉及一种低剂量单磷酸阿糖腺苷药物组合 物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 单磷酸阿糖腺苷是阿糖腺苷的单磷酸化合物，是一种人工合成的腺嘌呤核苷类抗 病毒药。目前在我国主要用于慢性病毒性肝炎、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、 牛痘病毒以及多种动物疱疹病毒和少数致癌RNA病毒等。单磷酸阿糖腺苷已在欧洲、美国、 日本等许多国家上市。单磷酸阿糖腺苷能选择性抑制病毒聚合酶和核苷酸还原酶活性，对 DNA病毒有广泛的抑制作用。
[0003] 临床使用的单磷酸阿糖腺苷剂型大都为注射剂型，其中，由于水针剂具有其效快， 易于制备的特点，因此被广泛采用，如中国专利CN200410021225. 1，即公开了一种单磷酸 阿糖腺苷剂及其制备方法，然而相比于水针剂，冻干粉针剂不仅具有良好的疗效，而且在运 输，储藏等方面更具有优势，而且现有技术虽有一些对于单磷酸阿糖腺苷冻干工艺和配方 的研究，但现有技术中的冻于粉针剂的配方和制备方法普遍存在生产周期长，产量低、操作 工艺复杂、技术含量要求高等问题。
[0004] 单磷酸阿糖腺苷说明书标注"成人按体重一次5-10mg/kg"，没有标注儿童用药剂 量。临床应用中通常是按照成人的要求按体重进行给药，有时还有超剂量用药的情况。中 国药物警戒第12卷第1期第46页报道："按10mg/kg的标准，本组资料中仍有23例超剂量 使用，体重均为l〇kg以下儿童。其中1例患儿仅3. 33kg,但临床却给予70mg/次/日的剂 量，超出推荐使用剂量（33. 3mg/次/日）的1倍多"。通过对现有技术的检索，未检索到有 使用低剂量单磷酸阿糖腺苷有效治疗儿童病毒感染的报道。儿童超说明书剂量用药极易增 加药物不良反应的发生率，还会造成患者医疗成本的增加。
【发明内容】
[0005] 本发明涉及含有低剂量单磷酸阿糖腺苷的药物组合物及这类低剂量组合物用于 安全有效治疗儿童疱疹病毒感染或巨细胞病毒感染的应用。
[0006] 本发明还涉及用低剂量的单磷酸阿糖腺苷与其他药物活性物质联合治疗疱疹病 毒感染或巨细胞病毒感染的方法。适合该目的的其他物质包括其他抗病毒剂。单磷酸阿糖 腺苷和一种或多种其他药物活性物质可结合在同一种剂型内或者可以各自独立的剂型按 照处方计划同时或顺序给药。
[0007] 本发明还涉及含有低剂量药物活性物质的注射给药的药物组合物。该组合物由单 磷酸阿糖腺苷、赋形剂甘露醇、pH值调节剂和注射用水组成。
[0008] 本发明的低剂量单磷酸阿糖腺苷组合物注射液，配方组成如下： 单磷酸阿糖腺苷 15_75g 甘露醇 6_30g
[0009] 本发明还涉及该注射给药的药物组合物的冻干粉针制备方法，该制备方法步骤如 下： (1)取处方量的甘露醇、单磷酸阿糖腺苷，加入到配制全量约95%的注射用水中，搅拌 下以10%氢氧化钠溶液调至PH7. 2~7. 4使溶解完全，补水至配制全量。加入0. 2% (g/g) 活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤除炭，滤液于无菌区以0. 22Mm微孔滤膜过滤除菌，灌装于管 制抗生素玻璃瓶中。
[0010] (2)将灌装合格品置入冻干箱隔板上，-34°c~一40°C预冻2小时，冷凝器制冷 至一 50°C以下，抽真空至真空度达10 Pa~13 Pa，设定升温程序，搁板温度以3小时升温 至〇°C，维持搁板温度，制品冰晶消失后保持2小时；设定升温程序，搁板温度以2. 5小时的 时间升温至36°C，制品温度达30°C以上，保持3小时，压塞，出箱。
[0011] (3)将冻干品乳盖，灯检，即得。
[0012] 本发明所涉及的注射给药的药物组合物的冻干粉针制备方法，其冻干时间不长， 生产周期相对较短，并且所制得的产品比较疏松，极易溶解，并且产品质量稳定。
[0013] 本发明涉及含有约15mg-75mg低剂量单磷酸阿糖腺苷的药物组合物，该组合物用 于治疗儿童疱疹病毒感染或巨细胞病毒感染。优选的药物组合物含有约20mg-60mg的单磷 酸阿糖腺苷，最优选的药物组合物含有30mg或50mg单磷酸阿糖腺苷。并且，这类优选的和 最优选的药物组合物用于治疗儿童疱疹病毒感染或巨细胞病毒感染。
[0014] 本发明所述儿童是指其年龄段为约0-14周岁，含有上述范围低剂量单磷酸阿糖 腺苷的药物组合物仅适用于对0-14周岁儿童患者给药。
[0015] 现在出乎意料地发现，服用本发明的低剂量单磷酸阿糖腺苷药物组合物可有效地 治疗0-14周岁儿童疱疹病毒感染或巨细胞病毒感染，而不必像文献报道的5-10mg/kg的高 剂量或超高剂量方式给药带来的有毒害副作用和医疗成本增加。由于低剂量单磷酸阿糖腺 苷可有效地治疗0-14周岁儿童疱疹病毒感染或巨细胞病毒感染，而不需要很大的药用剂 量，为了满足临床用药需求，为此，本发明针对低剂量单磷酸阿糖腺苷药物组合物设计了 6 种不同规格的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂，其规格如下：A: 15 mg ;B:20 mg ;C: 30 mg ;D: 50 mg ;E :60 mg ;F :75 mg，均按单磷酸阿糖腺苷计。
[0016] 本发明还涉及用上述的低剂量单磷酸阿糖腺苷组合物联合一种或多种其他药物 活性物质用于治疗儿童疱疹病毒感染或巨细胞病毒感染的方法。适于该目的的其他药物活 性物质包括一种或多种抗病毒剂，例如：伐昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、伐更昔 洛韦、昔多福韦、多可沙诺和利巴韦林。
[0017] 当其他药物活性物质能与低剂量单磷酸阿糖腺苷相容性地结合在同一种剂型中， 可结合形成单剂量剂型。如果一种或多种其他药物活性物质不能与单磷酸阿糖腺苷相容性 地结合在同一种剂型中，例如，如果给药方式不同或者如果给药频率不同，则一种或多种其 他的药物活性物质可单独给药。一种或多种其他活性物质的给药量是其他单独治疗的常用 量或者由治疗的医师来决定减少用量。独立的剂型形式可按照处方计划同时或顺序给药。
【具体实施方式】
[0018] 实施例1 :规格A: 15 mg处方
[0019] 实施例2 :规格B :20mg处方
[0020] 实施例3 :规格C :30mg处方
[0021] 实施例4 :规格D :50mg处方
[0022] 实施例5 :规格E : 60mg处方
[0023] 实施例6:规格F : 75mg处方
[0024] 实施例7 :冻干制备工艺 (1)取实施例1-6处方量的甘露醇、单磷酸阿糖腺苷，加入到配制全量约95%的注射用 水中，搅拌下以10%氢氧化钠溶液调至PH7. 2~7. 4使溶解完全，补水至配制全量。加入 0. 2% (g/g)活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤除炭，滤液于无菌区以0. 22μπι微孔滤膜过滤除 菌，灌装于管制抗生素玻璃瓶中。
[0025] (2)将灌装合格品置入冻干箱隔板上，_34°C~一40°C预冻2小时，冷凝器制冷 至一 50°C以下，抽真空至真空度达10 Pa~13 Pa，设定升温程序，搁板温度以3小时升温 至〇°C，维持搁板温度，制品冰晶消失后保持2小时；设定升温程序，搁板温度以2. 5小时的 时间升温至36°C，制品温度达30°C以上，保持3小时，压塞，出箱。
[0026] (3 )将冻干品乳盖，灯检，即得。
[0027] 试验例1 : 对疱疹病毒感染的儿童患者给予5-7天单磷酸阿糖腺苷，以随机、双盲、安慰剂对照、 剂量调整试验方式研究单磷酸阿糖腺苷的安全性和抗病毒活性。在所有试验剂量下，单磷 酸阿糖腺苷都显示出有效的抗病毒活性。每天分别注射一次剂量为15 mg、20 mg、30 mg、50 mg、60 mg和75mg单磷酸阿糖腺苷药剂，7天后水疱停止生产、疼痛缓解、完全结痂及皮损痊 愈时间等各项指标与对照组（300 mg)相比无显著性差异，均显示出很好的治疗效果。
[0028] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在 本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
【主权项】
1. 一种低剂量用于治疗儿童瘤疹病毒感染或巨细胞病毒感染的药物组合物，含有可药 用载体和约15mg-75mg单憐酸阿糖腺巧。2. 权利要求1的药物组合物，其中所述单憐酸阿糖腺巧的含量为约15mg-60mg。3. 权利要求1的药物组合物，其中所述单憐酸阿糖腺巧的含量为约20mg-60mg。4. 权利要求3的药物组合物，其中所述单憐酸阿糖腺巧的含量为约30mg。5. 权利要求3的药物组合物，其中所述单憐酸阿糖腺巧的含量为约50mg。6. 权利要求1的药物组合物，含有一种或多种其他药物活性物质。7. 权利要求1-5的药物组合物，是注射剂形式的。8.权利要求1的药物组合物，其特征在于可制备成W下规格的冻干粉针剂：A: 15 mg ; B :20 mg ;C: 30 mg ;D :50 mg;E:60 mg;F:75 mg ;均按单憐酸阿糖腺巧计。9. 权利要求7所述注射剂，其特征在于，处方如下：10. 权利要求9所述的注射剂，其制备方法如下： (1) 取处方量的甘露醇、单憐酸阿糖腺巧，加入到配制全量约95%的注射用水中，揽拌 下W10%氨氧化钢溶液调至抑7. 2~7. 4使溶解完全，补水至配制全量；加入0. 2% (g/g) 活性炭，揽拌吸附30分钟，过滤除炭，滤液于无菌区W0. 22化微孔滤膜过滤除菌，灌装于管 制抗生素玻璃瓶中； (2) 将灌装合格品置入冻干箱隔板上，-34°C~一40°C预冻2小时，冷凝器制冷至一 50°CW下，抽真空至真空度达10化~13Pa，设定升溫程序，搁板溫度W3小时升溫至 〇°C，维持搁板溫度，制品冰晶消失后保持2小时；设定升溫程序，搁板溫度W2. 5小时的时 间升溫至36°C，制品溫度达30°CW上，保持3小时，压塞，出箱； (3) 将冻干品社盖，灯检，即得。
【专利摘要】本发明涉及含有低剂量单磷酸阿糖腺苷的药物组合物及其制备方法。本发明的低剂量单磷酸阿糖腺苷药物组合物可有效地治疗0-14周岁儿童疱疹病毒感染或巨细胞病毒感染，而不必像文献报道的5-10mg/kg的高剂量或超高剂量方式给药带来的有毒害副作用和医疗成本增加。
【IPC分类】A61K9/19, A61P31/22, A61K31/7076
【公开号】CN105232571
【申请号】CN201510622405
【发明人】魏雪纹, 李强
【申请人】海南中化联合制药工业股份有限公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年9月28日