专利名称：一种含有雷奈酸锶和维生素d药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物复方制剂领域，具体涉及一种含有雷奈酸锶(strontium ranelate)和维生素D的药物组合物及其复合包装组合物。本发明在妇女绝经后骨质疏松症的同时为患者提供足够的维生素D营养补充。
背景技术：
骨质疏松是一种常见而又容易被人们忽视的，是以骨组织显微结构手损，骨矿成分和骨基质等比例地不断减少，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍的疾病。骨质疏松患者轻则腰酸背痛、四肢乏力，重可驼背、骨骼疼痛，其直接的危害是骨折的发生率明显增高。特别是发生在髋部、腕部的股骨颈骨折、脊椎骨折和桡骨远端骨折，被称为“骨质疏松症三大骨折”。由于妇女在绝经后骨丢失明显加速，停经15～20年的妇女有可能丢失其全身骨骼重量的30％，因此绝经妇女很容易患妇女绝经后骨质疏松症。根据国际骨质疏松基金会报告，全球有2亿女性患骨质疏松，60-70岁女性有1/3患病，80岁以上女性则有2/3患病，年龄超过50岁的女性一生可遭受一次或更多次椎体骨折者占30％。虽然老年男性骨质疏松患病率要低于同年龄段女性，但是老年男性一旦发生股骨颈骨折，死亡率要大大高于女性。
雷尼酸锶(strontium ranelate)，化学名3-噻吩乙酸-5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基，锶盐(1∶2)，结构式见(I)。美国专利US5128367(申请日1990.08.37)公开了雷尼酸锶的结构、制备方法和治疗骨质疏松的用途。由法国Servier公司研制开发，于2004年11月在英国获准上市，是唯一具有促进骨形成和抑制骨吸收的双重作用机制的骨质疏松症药物，能有效治疗妇女绝经后骨质疏松症。
分子式C12H6N2O8SSr2分子量513.49(I)维生素D有两种重要的化合物为维生素D2和维生素D3，其本身无生物活性，但其可在体内经一系列催化后生成具有生物活性的骨化三醇(1，25-(OH)2D3)。维生素D可促进小肠对钙的吸收，其代谢活性物促进肾小管重吸收磷和钙，提高血钙，血磷浓度，或维持及调节血浆钙磷正常浓度，促进骨骼钙化。因此，在使用雌激素拮抗剂和二磷酸盐类药物治疗骨质疏松症时，都要求增补维生素D，进而开发出它们的复方制剂或复合包装产品，如默克公司上市的阿仑磷酸钠与维生素D的复方片剂。PCT申请专利WO2006000224公开了氯化锶、碳酸锶、马来酸锶等有机酸和无机酸的锶盐与维生素的复方制剂，但没有提到雷奈酸锶与维生素D的复方制剂。
同样，雷奈酸锶治疗绝经妇女骨质疏松症时，也要求增补维生素。D.P.J.Emmanuel等(journal of endocrinol.metab.872026-2066，2002)在研究评价雷奈酸锶治疗骨质疏松的疗效的过程中，也明确增补维生素D和钙。在欧洲药品评价署(EMEA)批准上市的雷奈酸锶颗粒剂(Protelos)的处方使用说明书中公开了雷奈酸锶与维生素D同时给药没有药物相互作用。
在使用雷奈酸锶治疗绝经妇女骨质疏松症时，对骨吸收的抑制导致血钙浓度的轻微下降，这在维生素D不足的患者比较突出。因此在用雷奈酸锶治疗时建议补充维生素D和钙。但服用雷奈酸锶时另外再服用维生素D，服用方法较为复杂，又容易被患者遗忘，这给患者带来了很大的不便，顺应性大大降低。因此为方便患者服要，提高顺应性，有必要为患者提供一种同时含有雷奈酸锶和维生素D的药物组合物，或者将雷奈酸锶与维生素D组成复合包装，为此，本发明人经过研究，完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于方便服用雷奈酸锶同时需补充维生素D的患者，为其提供一种含有雷奈酸锶和维生素D的药物组合物。
本发明采用的技术方案如下一种含有雷奈酸锶和维生素D的药物组合物，该组合物为包含雷奈酸锶或其水合物、维生素D与药学上接受的辅料的复方制剂，或者为雷奈酸锶或其水合物单成分制剂和维生素D单成分制剂的复合包装。雷奈酸锶的水合物可为4水、7水、8水、9水合物。
本发明药物组合物中的维生素D可以是维生素D2或者维生素D3。其中优选维生素D3。
本发明药物组合物中的雷奈酸锶或其水合物、维生素D与药学上接受的辅料组成的复方制剂可以为片剂、胶囊、颗粒剂、咀嚼片、口腔崩解片、口服溶液剂、糖浆剂、混悬剂、泡腾片、散剂等口服制剂。优选颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊、混悬剂、散剂；更优选颗粒剂、咀嚼片。
本发明的药物组合物，每单剂含有效治疗量的雷奈酸锶或水合物0.5～3g，优选1-2g，含维生素D100～1000IU，维生素D的含量优先为400-800IU，其中，雷奈酸锶水合物的含量以雷奈酸锶重量计。
本发明药物组合物中除含有雷奈酸锶和维生素D外，还含有药学上可接受的辅料，如填充剂、崩解剂、矫味剂，润湿剂或粘合剂、润滑剂或助流剂、混悬剂、助溶剂或增溶剂等，根据不同剂型的需要可任意组合。填充剂可选自如下化合物中的一种或多种淀粉、预胶化淀粉、乳糖、糖、微晶纤维素、甘露醇和山梨醇，崩解剂可选自如下化合物中的一种或多种干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮等，润湿剂和粘合剂可选自如下化合物中的一种或多种水、乙醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素等，润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉或其混合物，矫味剂可选择食用或药用香精、蔗糖、糖精钠、阿司巴坦，甜菊甙或其混合物。
本发明的药物组合物，按其制剂形式的不同，采用相应的剂型的常规技术制备而得。如颗粒剂，将雷奈酸锶和维生素D上述适合的填充剂，必要时加入上述合适的崩解剂或/和矫味剂混匀，再加入适量的水或其它粘合剂制成软材，然后制粒，干燥，过筛，装代即得。如咀嚼片，可按片剂制备的常规方法制备而得。
本发明药物组合物还涉及雷奈酸锶或其水合物单成分制剂和维生素D单成分制剂的复合包装，其中所述的雷奈酸锶单成分制剂可以是颗粒剂、咀嚼片或胶囊，每单剂含雷奈酸锶0.5-2g；维生素D单成分制剂可以分别是胶丸、软胶囊或片剂，每单剂含维生素D2或D3400-800IU、或阿法骨化醇0.5-1.0ug。
上述所说的复合包装组合物，其中维生素D可以是维生素D2、维生素D3或阿法骨化醇，其中，维生素D2是胶丸或片剂；维生素D3为片剂；阿法骨化醇为片剂和胶丸，规格为0.5ug或1.0ug。
本发明的药物组合物，经按中国药典稳定性试验方法测试其稳定性，结果证明本发明的组合物是稳定的，雷奈酸锶与维生素D互不影响其稳定性。
本发明的药物组合物使患者在服用有效剂量的雷奈酸锶同时，补充了有效剂量的维生素D，极大地方便了患者用药。维生素D不会影响雷奈酸锶的生物利用度，相反地，它能有效地促进小肠对钙的吸收，其代谢活性物促进肾小管重吸收磷和钙，提高血钙，血磷浓度，或维持及调节血浆钙磷正常浓度，促进骨骼钙化，有利于正常的骨形成，减少由于维生素D不足引起的潜在并发症的发生，从而在治疗绝经妇女骨质疏松症中起到积极作用。
本发明的药物组合物，用于治疗绝经妇女骨质疏松症。
实施例方式以下的实施例用于说明和进一步解释本发明但决不限制本发明。
实施例1——复方雷奈酸锶维生素D咀嚼片雷奈酸锶 1000g维生素D3 20万IU甘露醇 500g阿司帕坦 30g10％淀粉浆 适量甜橙香精 50g微粉硅胶 10g制成1000片上述处方量雷奈酸锶、维生素D3、甘露醇和阿司帕坦等量递加法混合均匀，10％淀粉浆制成软材后经制粒，干粒，整粒，再与香精和微粉硅胶混合均匀，然后压制成片。
应用将上述得到的药物组合物应用于治疗绝经后骨质疏松，降低椎骨和髋骨骨折的风险。咀嚼口服，一天1次，一次2片，最好在进食两小时后，睡前服用。
实施例2——复方雷奈酸锶维生素D颗粒雷奈酸锶 2000g维生素D3 80万IU甘露醇 1200g糊精 400阿司帕坦 35g制成1000袋上述处方量原辅料混合均匀后，以水或者20％乙醇溶液制粒，干粒，整粒，再分筛成适当大小的颗粒，分装成袋。
应用将上述得到的药物组合物应用于治疗绝经后骨质疏松，降低椎骨和髋骨骨折的风险。口服，一天1次，一次1袋，最好在进食两小时后，睡前服用。使用前每袋用水搅拌混悬，然后服用。
实施例3——雷奈酸锶单成分制剂和维生素D单成分制剂的复合包装
(1)雷奈酸锶咀嚼片的制备雷奈酸锶1000g乳糖500g甘草甜素30g环拉酸钠155％聚乙烯吡咯烷酮50％乙醇溶液 适量苹果香精50g滑石粉 20g制成1000片上述处方量雷奈酸锶、乳糖、甘草甜素和环拉酸钠混合均匀，5％聚乙烯吡咯烷酮50％乙醇溶液制成软材后经制粒，干粒，整粒，再与苹果香精和滑石粉混合均匀，然后压制成片。
(2)雷奈酸锶颗粒的制备雷奈酸锶2000g甘露醇 1200g糊精400阿司帕坦35g制成1000袋上述处方量原辅料混合均匀后，以水或者20％乙醇溶液制粒，干粒，整粒，再分筛成适当大小的颗粒，分装成袋。
(3)维生素D胶丸的制备维生素D2或D340万IU植物油 适量明胶100份甘油60份水 120份制成1000粒维生素D2或D3用植物油溶解，并调整浓度；甘油和水按比例混合并加热至70度左右，搅拌溶入明胶；以液体石蜡为冷却液滴制成丸，洗涤，烘干。
(4)维生素D片的制备维生素D340万IU甘露醇 40g微晶纤维素 25g羧甲基纤维素钠 10g聚维酮乙醇溶液 适量微粉硅胶4g十二烷基硫酸钠 1g制成1000片上述处方量维生素D3、甘露醇、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠等量递加法混合均匀，以聚维酮乙醇溶液作为粘合剂制软材，经制粒、干粒和整粒后混合微粉硅胶和十二烷基硫酸钠，然后压制成片。
(5)维生素D胶囊的制备维生素D340万IU甘露醇 80g微晶纤维素 40g羧甲基纤维素钠 20g聚维酮乙醇溶液 适量制成1000粒上述处方量维生素D3、甘露醇、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠等量递加法混合均匀，以聚维酮乙醇溶液作为粘合剂制软材，经制粒、干粒和整粒后装入胶囊。
(5)复合包装按照(1)14片+(3)7粒、(1)14片+(4)7片、(1)14片+(5)7粒、(2)7袋+(3)7粒、(2)7袋+(4)7片、(2)7袋+(5)7粒组合包装在一起，即得周剂量药物组合物，每日服用含2g雷奈酸锶和400IU维生素D的药物组合物。
按照(1)14片+(3)14粒、(1)14片+(4)14片、(1)14片+(5)14粒、(2)7袋+(3)14粒、(2)7袋+(4)14片、(2)7袋+(5)14粒组合包装在一起，即得周剂量药物组合物，每日服用含2g雷奈酸锶和800IU维生素D的药物组合物。
实施例4雷奈酸锶和维生素D复方制剂稳定性研究以实施例1和实施例2样品为例进行了雷奈酸锶和维生素D复方制剂的稳定性研究。
样品在高温60℃、光照条件下放置5天、10天后，样品性状，有关物质和含量均匀无明显变化。
加速试验6个月，样品各指标也无明显变化。
结果表明了雷奈酸锶和维生素D两者无相互作用，两者组成的复方制剂质量稳定。同时也验证了雷奈酸锶颗粒说明书所述的与维生素D同时服用无相互的作用影响。
权利要求
1.一种治疗或预防骨质疏松的药物组合物，包含有效治疗量的雷奈酸锶或其水合物、维生素D和药学上可接受的辅料，其中，每单剂含雷奈酸锶0.5-3g，维生素D100-1000IU。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中所说的每单剂雷奈酸锶的含量为1-2g。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中所说的每单剂维生素D的含量为400-800IU。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中所说的维生素D为维生素D2或维生素D3。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中所说的维生素D为维生素D3。
6.权利要求1-5任一所述的药物组合物，其制剂形式可以是片剂、胶囊、颗粒剂、咀嚼片、混悬剂或散剂。
7.权利要求6所述的组合物，其制剂形式为颗粒剂或咀嚼片。
8.一种治疗或预防骨质疏松的复合包装组合物，由雷奈酸锶或其水合物和维生素D或其衍生物组成，其特征在于雷奈酸锶或其水合物与维生素D或其衍生物为各自独立的单成分制剂，以复合包装形式存在，其中，每单剂雷奈酸锶制剂的含雷奈酸锶1-2g；每单剂维生素D的含维生素D400-800IU。
9.权利要求8所述的复合包装组合物，其中，所说的单成分制剂，雷奈酸锶或其水合物为颗粒剂或咀嚼片，维生素D或衍生物为胶丸或。
10.权利要求9所述的复合包装组合物，所说的维生素D为维生素D2、维生素D3或α-骨化醇。
全文摘要
本发明属于药物复方制剂领域，具体涉及一种含有雷奈酸锶(strontium ranelate)和维生素D的药物组合物及其它们的复合包装组合物，包含有效治疗量的雷奈酸锶或其水合物、维生素D和药学上可接受的辅料，其中，每单剂含雷奈酸锶0.5－3g，维生素D100－1000IU。本发明的组合物在妇女绝经后骨质疏松症的同时为患者提供足够的维生素D营养补充。
文档编号A61P19/10GK1823764SQ20061005416
公开日2006年8月30日 申请日期2006年3月27日 优先权日2006年3月27日
发明者赵小萍, 邓杰, 牟才华, 樊斌 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司, 上海复星医药(集团)股份有限公司