一种含13种复合维生素的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种含13种复合维生素的药物组合物及其制备方法。该组合物共包含4种脂溶性维生素，9种水溶性维生素，分装于两个安瓿中，其中第一安瓿含有维生素A棕榈酸酯、维生素K1、维生素D3、维生素E、维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠、右泛醇、维生素B6、烟酰胺及助溶剂、抗氧剂和pH调节剂，第二安瓿含有维生素B12、叶酸、生物素、稳定剂及pH调节剂。其制备方法包括：第一瓶制备包括配制油相药液、水相药液、混合、调节pH值、过滤、灌装、灭菌等步骤，第二瓶制备包括配制药液、调节pH值、活性炭吸附、脱炭、过滤、灌装、熔封、灭菌等步骤。本发明就含13种复合维生素的药物组合物的增溶剂、抗氧剂及制备工艺进行了新的改进，使其具备了辅料种类使用少、稳定性好、澄明度高、安全性高、制备方法简便易于实现工业化等优点。
【专利说明】-种含13种复合维生轰的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明是属于药物制剂领域，具体涉及一种含13种复合维生素的药物组合物及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 胃肠外营养在疾病的治疗上发挥重要的支持作用，广泛用于如先天性消化道崎 形、中重度营养不良、消化道疾病（严重腹泻、坏死性小肠结肠炎、短肠综合征早期、肠梗 阻、肠瘦、坏死性膜腺炎）、不能正常摄食的重危新生儿、放化疗所致严重胃肠道反应、严重 感染、较大的手术、创伤、烧伤等的治疗。维生素是维持人体生命活动必需的一类微量有机 物质，一般不能在人体内经自身的同化作用合成，正常人体通过食物即可获得人体所需的 维生素，烧伤、手术、严重创伤、感染等可能引起超高代谢等将导致人体营养不良，包括维生 素的缺乏，患者对维生素需求增加，补充肠外维生素利于患者康复。
[0003] 按溶解性质分，维生素可分为脂溶性维生素和水溶性维生素，脂溶性维生素主要 为维生素A、维生素E、维生素K、维生素D及其它们的类似物，水溶性维生素主要为维生素 Bi、维生素B2、维生素Be、维生素Bi2、叶酸、右泛醇、生物素、烟醜胺、维生素C及其它们的类似 物。
[0004] 已有技术显示，维生素类成分理化性质复杂，溶解性质不同，多不稳定，多对光、 热、氧、金属离子、酸度等敏感，其胆存条件多要求较严格，如叶酸对酸碱不稳定，维生素D 要求避光、密封、充氮、冷处保存；维生素各成分之间也不稳定，如维生素Bi、维生素Bi2相互 作用会使含量降低，维生素Bi2可使维生素C含量降低。
[0005] 临床上单成分维生素注射剂如维生素E注射液、维生素D,注射液利用其脂溶性而 采用油为溶剂制备，而水溶性维生素如维生素Bi注射液、维生素Bs注射液、维生素C注射液 等根据其不同理化性质等而调节不同抑范围及加入抗氧剂等而制备得到；目前国内上市 的多种维生素注射制剂有注射用脂溶性维生素、脂溶性维生素注射液、注射用水溶性维生 素和注射用12种复合维生素（又名：注射用多种维生素（12)，商品名：施尼维他）；国外上 市的如美国S油ex Inc.的13种维生素注射液（In化Vite A化It),日本化薬株式会社的注 射用13种维生素（本才3 3シ? 7从于V注射用）。
[0006] 为制备得到稳定可靠的多种维生素注射剂，解决其溶解性及稳定性为主要手段， 上市的脂溶性维生素注射液采用大豆油、卵磯脂为赋形剂制备成稳定的乳剂；Baxter公 司进口的注射用12种复合维生素（施尼维他）采用大豆磯脂、甘氨胆酸为助溶剂和稳定 剂；"In化Vite A化It"采用A、B瓶分装的形式；CN101433547公开了一种W甘氨酸为填 充剂，W大豆磯脂、甘氨胆酸为助溶剂的12种维生素冻干粉针制剂。此外，CN1989975A、 CN101491499A、 CN1843362A、 CN1679582A、 JP2006143599、 JP4235925、 EP0247616、 CN1843327A、CN103006683A也公开了一系列多种维生素注射制剂，基本都是采用加入磯脂 类、胆酸类助溶剂和稳定剂的方式来解决溶解性、稳定性等问题。
[0007] 13种复合维生素注射液在12种复合维生素注射液基础上增加了维生素Ki,同样 需要克服溶解性和稳定性的问题。CN101073580A采用2瓶装的形式，加入吐温-80、丙二 醇、轻丙基B-环糊精环糊精作助溶剂和稳定剂，W BHT、BHA、亚硫酸氨轴、焦亚硫酸轴作抗 氧剂；CN101181289A采用2瓶装形式，W磯脂类、吐温、聚己二醇作增溶剂，W了基轻基茵香 離、二叔下对甲酷作抗氧剂，还加入己二胺四己酸二轴盐、己二胺四己酸二轴巧盐或龙胆己 醇胺作络合剂；CN102652744A也采用2瓶装形式，W吐温80、丙二醇、己醇作助溶剂和稳定 齐U，下轻茵離、下轻甲苯、龙胆醜己醇胺作抗氧剂。
[0008] 维生素Ki属于植物甲蔡酿类物质，遇光易分解，也易被氧化。周晓洁等报道，维生 素Ki与维生素Be、氯化钟、维生素C分别配伍后，溶液的抑值和维生素Ki含量均发生变化， 即配伍后溶液的稳定性较差，可能因为维生素Ki被氧化所致（周晓洁等，维生素Ki的配伍 稳定性考察，医药导报（2005) Vol. 24巧）；448)。因此，如何使复合维生素中维生素Ki能不 受配伍影响，保持较好的稳定性，从而提高复合维生素的活性，就成为必须要解决的关键问 题。对此，目前国内外还没有实用、有效的方法。
【发明内容】
[0009] 鉴于上述情况，本发明人为了提供能提高维生素Ki在配伍中的稳定性的含13种 复合维生素的药物组合物，进行了系统研究、反复试验，最后发现，使用助溶剂二甲基异山 梨醇和抗氧剂培酸丙醋并合理调节二者的比例及它们在第一安流注射液中的含量，不但可 使各类维生素成分达到较好的溶解状态，而且还能使维生素Ki不受配伍的影响而保持很好 的稳定性。第一安流注射液中，二甲基异山梨醇含量低于3. 2mg/血时，复合维生素溶解不 甚理想；超过4. Img/mL时复合维生素溶解良好，注射液澄清度稳定，但维生素Ki由于受配 伍的影响稳定性却较差；因此加入经筛选得到的适合本溶液体系的抗氧剂培酸丙醋，发现 其用量从0. 05mg/血升至1. 5mg/mU均未能使维生素Ki具备较好的稳定性，而且随其用量 上升注射液澄清度反而下降；因此再增加助溶剂二甲基异山梨醇的用量，该时梅异地发现， 随着澄清度的改善，维生素Ki的稳定性也可W得到提高，当二甲基异山梨醇用量升至8mg/ mL、培酸丙醋用量仅为0. lmg/血时，注射液能较好地澄清、且维生素Ki也能较好地稳定；最 后经过反复验证和优化，确定二甲基异山梨醇用量范围为8?20mg/mU培酸丙醋用量范围 为0. 1?0. 2mg/mU二者在该范围内，不但使第一安流注射液具备较好的澄清度，而且也使 维生素Ki能完全不受配伍干扰而具备很好的稳定性，其它各种维生素成分在该条件下也同 样能具备良好的稳定性。
[0010] 本发明的技术方案如下：
[0011] 本发明提供一种含13种复合维生素的药物组合物，它由两个安流的注射液组成， 第一安流含有维生素A踪搁酸醋、维生素Ki、维生素〇3、维生素E、维生素C、维生素Bi、核黄 素磯酸轴、右泛醇、维生素Be、烟醜胺及抑调节剂，第二安流含有维生素Bi2、叶酸、生物素及 抑调节剂。
[0012] 上述组合物中，第一安流注射液还含助溶剂二甲基异山梨醇、抗氧剂培酸丙醋，第 二安流注射液还含稳定剂丙二醇。
[0013] 上述第一安流注射液中的抑调节剂为氨氧化轴，第二安流注射液中的抑调节剂 选自构稼酸、构稼酸轴或它们的混合物。
[0014] 上述第一安流注射液每5毫升体积中含W下各成分的量为；维生素A踪搁酸醋 2500?4000IU、维生素Ki 0. 05?0. 25mg、维生素〇3 50?300IU、维生素E 5?25IU、维 生素C 50?300mg、维生素Bi 2. 5?lOmg、核黄素磯酸轴2. 5?IOmg ( W核黄素计1. 8? 7. 2mg)、右泛醇5?25mg、维生素Be 2. 5?lOmg、烟醜胺25?75mg，二甲基异山梨醇用量 为40?lOOmg，培酸丙醋的用量为0. 5?1. Omg,抑调节剂调节抑值至3?7 ;第二安流注 射液每5毫升体积中含W下各成分的量为；维生素Bi2 2?IOy g、叶酸0.3?l.Omg、生物 素30?80 y g，丙二醇0. 005?2. Og,抑调节剂调节抑值至3?7。
[0015] 进一步地，上述第一安流注射液每5毫升体积中含W下各成分的量为；维生素A踪 搁酸醋3300IU、维生素Ki 0. 15mg、维生素200IU、维生素E 10IU、维生素C 200mg、维生素 Bi 6mg、核黄素磯酸轴5mg( W核黄素计3. 6mg)、右泛醇15mg、维生素Be 6mg、烟醜胺40mg, 二甲基异山梨醇60mg，培酸丙醋0. 8mg，抑调节剂调节抑值至4?7 ;所述第二安流注射液 每5毫升体积中含W下各成分的量为；维生素Bi2 5 y g、叶酸0. 6mg、生物素60 y g，丙二醇 1. 5g，抑调节剂调节抑值至4. 5?7。
[0016] 本发明还提供该含13种复合维生素的药物组合物的制备方法，具体包括W下步 骤：
[0017] (1)第一安流注射液的制备；按处方量称取维生素A踪搁酸醋、维生素Ki、维生素 〇3、维生素E、二甲基异山梨醇，置于容器中，混合均匀，得油相溶液；按处方量称取维生素C、 维生素Bi、核黄素磯酸轴、右泛醇、烟醜胺、维生素Be置于容器中，加冷却至室温的注射用水 揽拌至溶解，用抑调节剂调节抑至3?5,用0. 22 y m的微孔滤膜过滤，滤液中按0. 03% (W/V)加入针用活性炭，揽拌吸附10?20min后脱炭过滤，得水相溶液；将油相溶液缓慢加 入到快速揽拌的水相溶液中，抑调节剂调节抑至4?7,补加注射用水至全量，过滤、灌装、 灭菌即得；
[0018] (2)第二安流注射液的制备；称取处方量叶酸、生物素，加入冷却至室温的注射用 水，氮气保护下揽拌溶解；加入处方量稳定剂揽拌混溶，抑调节剂调抑至4. 5?7,加入 浓配体积0.05% (W/V)的针用活性炭，常温揽拌15分钟，脱炭滤过；取处方量的维生素Bi2 加少量冷却至室温的注射用水溶解，加入到前述溶液中，补充注射用水至全量，揽拌均匀， 0. 22 y m微孔滤膜精滤，灌装、烙封、灭菌即得。
[0019] 本发明的复合维生素组合物主药成分含量测定方法可按W下方法进行：
[0020] (1)维生素A踪搁酸醋、维生素〇3、维生素E与维生素Ki照高效液相色谱法（中国 药典2010年版二部附录V D)测定（避光操作）。
[0021] 色谱条件与系统适用性试验用十八焼基娃焼键合娃胶为填充剂（4. 6 X 150mm)，柱 温25C，W甲醇-己醇（15 : 25)为流动相A，W己膳-水化0 : 5)为流动相B，按下列程 序进行梯度洗脱：
[0022]
【权利要求】
1. 一种含13种复合维生素的药物组合物，其特征在于：它由两个安瓿的注射液组成， 第一安瓿含有维生素A棕榈酸酯、维生素K 1、维生素D3、维生素E、维生素C、维生素B1、核黄 素磷酸钠、右泛醇、维生素B 6、烟酰胺及pH调节剂，第二安瓿含有维生素B12、叶酸、生物素及 PH调节剂。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述第一安瓿注射液还含助溶剂二 甲基异山梨醇、抗氧剂培酸丙酯，第二安瓿注射液还含稳定剂丙二醇。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述第一安瓿注射液中的pH调节剂 为氢氧化钠，所述第二安瓿注射液中的PH调节剂选自枸橼酸、枸橼酸钠或它们的混合物。 4?如权利要求1?3中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述第一安瓿 注射液每5毫升体积中含以下各成分的量为：维生素A棕榈酸酯2500?4000 IU、 维生素K1 0.〇5?〇_25mg、维生素D35〇?3〇0 IU、维生素E 5?25 IU、维生素C 50?300mg、维生素B1 2. 5?10mg、核黄素磷酸钠2. 5?IOmg (以核黄素计1. 8? 7. 2mg)、右泛醇5?25mg、维生素B6 2. 5?10mg、烟酰胺25?75mg，二甲基异山梨 醇用量为40?lOOmg，培酸丙酯的用量为0.5?l.Omg，pH调节剂调节pH值至3? 7;所述第二安瓿注射液每5毫升体积中含以下各成分的量为：维生素B 12 2?10 JUg、叶酸〇? 3?I. Omg、生物素3〇?8〇丨啗，丙二醇0? 0〇5?2. 0g，pH调节剂调节pH值至 3?7。 5?如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述第一安瓿注射液每5毫升体积 中含以下各成分的量为：维生素A棕榈酸酯3300 IU、维生素K1 0.15mg、维生素D3 200 III、 维生素E 10 IU、维生素C 200mg、维生素B1 6mg、核黄素磷酸钠5mg (以核黄素计3.6mg)、 右泛醇15mg、维生素B6 6mg、烟酰胺40mg，二甲基异山梨醇60mg，培酸丙酯〇. 8mg，pH调节 剂调节pH值至4?7 ;所述第二安瓿注射液每5毫升体积中含以下各成分的量为：维生素 B12 5齒M十酸0. 6mg、生物素60畔，丙二醇I. 5g，pH调节剂调节pH值至4. 5?7。
6.权利要求1_5所述的含13种复合维生素的药物组合物的制备方法，其特征在于包括 以下步骤： (1)第一安瓿注射液的制备：按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素K1、维生素D3、维 生素E、二甲基异山梨醇，置于容器中，混合均匀，得油相溶液；按处方量称取维生素C、维生 素B1、核黄素磷酸钠、右泛醇、烟酰胺、维生素B 6置于容器中，加冷却至室温的注射用水搅拌 至溶解，用PH调节剂调节PH至3?5,用0. 22 _的微孔滤膜过滤，滤液中按〇. 03% (W/ V)加入针用活性炭，搅拌吸附10?2〇min后脱炭过滤，得水相溶液；将油相溶液缓慢加入 到快速搅拌的水相溶液中，PH调节剂调节pH至4?7,补加注射用水至全量，过滤、灌装、灭 菌即得； (2 )第二安瓿注射液的制备：称取处方量叶酸、生物素，加入冷却至室温的注射用水，氮 气保护下搅拌溶解；加入处方量稳定剂搅拌混溶，PH调节剂调pH至4. 5?7,加入浓配体积 0. 05% (W/V)的针用活性炭，常温搅拌15分钟，脱炭滤过；取处方量的维生素B12加少量冷 却至室温的注射用水溶解，加入到前述溶液中，补充注射用水至全量，搅拌均匀，0. 22麵m; 微孔滤膜精滤，灌装、熔封、灭菌即得。
【文档编号】A61K31/4415GK104224820SQ201410482666
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月19日 优先权日:2014年9月19日
【发明者】余悦东, 冯卫, 张晓琳, 范俊迈 申请人:辽宁海思科制药有限公司