专利名称：还原型谷胱甘肽软胶囊及其制造工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种还原型谷胱甘肽软胶囊口服制剂及其制备方法，属于药品及其制备的技术领域。
背景技术：
还原型谷胱甘肽是所有细胞的重要成分，主要有两种生理作用，一是抗氧化作用，二是整合解毒作用。它能清除自由基，还可还原其他使用过的抗氧化剂，使之能再循环使用；还原型谷胱甘肽分子中的活性基团巯基能与某些物质结合而具有整合解毒作用。临床主要用于解毒、辐射病及辐射防护、保护肝脏等。目前上市的还原型谷胱甘肽为注射用还原型谷胱甘肽，临床使用不如口服制剂方便，患者有一定痛苦，依从性较差，目前进行开发研究的还有还原型谷胱甘肽片和含片两种口服剂型，但因为还原型谷胱甘肽在空气中较易氧化为氧化型的谷胱甘肽，并且具有较强的引湿性，所以制成片剂和含片较不稳定。
发明内容
本发明的目的就是针对上述问题，提供一种还原型谷胱甘肽软胶囊及其制备工艺。产品是一种口服给药剂型，病人依从性好，又由于壳内药物与外界隔绝，并且加入了有针对性的抗氧化剂，提高了还原型谷胱甘肽的稳定性，克服了已有剂型的缺点。
本发明由药液和囊壳两大部分构成，其特征是药液按重量每粒含有100-500mg还原型谷胱甘肽、2.0-3.2％稳定剂、以及抗氧化剂和基质，囊壳中含有10份重量的明胶，4-4.5份重量的甘油，10份重量的水以及适量防腐剂。
基质为聚乙二醇400、聚乙二醇600、甘油中的一种或几种，优选为聚乙二醇和甘油的混合物，最优选为含10％甘油的聚乙二醇混合物。聚乙二醇做基质时，会因它的吸附性能出现吸收囊壳水分的状况，影响囊壳软硬，实验证明添加甘油则可以改善。按下表基质的不同比例，压制软胶囊，留样观察，以内容物增重为指标，确定合理处方。
结果表明，加入10％的甘油时效果最好，可以显著改善内容物吸收囊壳水分。
稳定剂选择聚乙二醇6000或聚乙二醇4000，用量为2.0-3.2％。选择稳定剂的不同用量，拟定5个处方，制备谷胱甘肽聚乙二醇混悬液，室温静置72小时，测定沉降系数。
结论稳定剂用量在2.0％以上时，均一性较好，但超过3.2％流动性较差，影响分装所以稳定剂的用量选择2.0～3.2％之间。
抗氧化剂为叶酸、维生素C，还原型谷胱甘肽是水溶性物质，所以选择水溶性抗氧化剂，维生素C与其他常用水溶性抗氧化剂相比有其独特的优势，由于维生素C能可逆地加氢或脱氢，在体内许多氧化还原反应中有重要作用，维生素C可以使氧化型谷胱甘肽转变为还原型谷胱甘肽，使机体代谢产生的过氧化氢还原，维生素C还可保护维生素A、E及某些B族维生素免受氧化。因此，运用谷胱甘肽时，与维生素C并用，能够提高其功效。叶酸是人体一种必需的B族维生素，有参与DNA的合成和修复，抗辐射、抗氧化等功效，近年来被孕妇广泛使用，1998年起美国FDA开始实施谷物制品中必须强化叶酸的规定，最近，有欧美一些专家经研究建议在常见食品中添加叶酸，推行叶酸添加计划，根据叶酸具有抗氧化的性质，又是水溶性物质，我们把叶酸作为还原型谷胱甘肽软胶囊中的抗氧化剂，进行实验验证，按抗氧化剂的常用量0.05％，配制不同的样品，40℃下放置10天，以含量和有关物质为指标，比较抗氧化剂的效果。
实验证明，米用叶酸和维生素C作为抗氧化剂，效果比一般水溶性抗氧化剂好，又由于叶酸还可促进还原型谷胱甘肽在人体内的吸收，所以优选为叶酸。
囊壳中明胶、甘油、水的最佳重量比按以下方法确定，按下表的处方，配制不同的囊壳材料，压制谷胱甘肽软胶囊，以外观和崩解时限为指标确定出明胶和甘油的比例。
结论甘油的用量为0.35时软胶囊较硬，崩解时限较长；而用量在0.50以上时，软胶囊较软，崩解时限较短，最佳用量为0.40～0.45时，软硬适宜，崩解时限合格。
囊壳中所含的防腐剂为羟苯乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或几种。
本发明的制备工艺为将明胶、甘油、水、防腐剂置化胶罐中混匀，再将此混合物加热至70-80℃左右，混合均匀，抽真空，过滤，保温静置，待用；取处方量的基质、混合均匀，再加入处方量的还原型谷胱甘肽和抗氧化剂，充分混合，测定含量，脱气后于软胶囊制造机中压制后，将滴剂置定型机中定型，洗涤干燥后，即得。
本发明药品不经过压缩过程，在保证主药剂量适宜的前提下，通过选用辅料，将还原型谷胱甘肽制成混悬液，崩解及分散速度快，服用方便，和上市品种比较有患者依从性高的优势。又由于是软胶囊，壳内药物与外界隔绝，可防潮，防氧化，并且加入了有针对性的高效抗氧化剂，大大提高了本品的稳定性，克服了还原型谷胱甘肽在空气中较易氧化为氧化型谷胱甘肽的缺陷，稳定性高是本发明最大特点之一，为证明此特点做了以下试验1.光照试验将试验样品置于45001x±500lx照度下放置10天，分别于第0、5、10天取样进行各项检查，有关物质、性状、溶出度等结果见表1。
表1光照试验考察结果
*含量以0天为100％计光照试验结果表明，本品经光照10天后各检查项目无显著变化，试制的还原型谷胱甘肽软胶囊对光稳定性良好。
2.高温试验将试验样品置于玻璃平皿中，在40℃温度下放置10天，于第0、5、10天分别取样，进行各项检查，高温试验性状、含量、有关物质、溶出度等检查结果见表2。
表2高温试验考察结果
*含量以0天为100％计高温试验结果表明，经40℃放置10天后，性状、含量、有关物质、溶出度未见明显改变。
3.高湿试验将试验样品置于平皿中，置于相对湿度(RH)75％的环境中(饱和NaCl溶液置干燥器底部，样品置具孔隔板上)，于室温条件下放置10天，于第0、5、10天取样，进行各项检查，高湿试验性状、含量、有关物质、及溶出度等项检查结果见表3。
表3高湿试验考察结果
*以0天含量为100％计高湿试验结果表明，本品在相对湿度(RH)75％左右的环境中放置10天后，性状、含量、溶出度及有关物质均未见明显改变。
本发明可制成普通软胶囊和异型软胶囊两种形式，异型软胶囊也可称其为胶囊型滴剂，可制成橄榄形、椭圆形、葫芦形等，外形美观，即可口服又可刺破后直接滴入口中，或滴入舌下服用，使用极为方便。
本发明易包装、运输、贮藏、含量准确、均匀性好，且满足该类剂型在外观、崩解时限等合理化稳定性方面的标准，稳定性高，并能较好地掩盖还原型谷胱甘肽的特殊气味，味道与气味刺激性均不强，易被接受，病人依从性好。
具体实施方案本发明详细组份由下列实施例(以1000粒为准)给出，但本发明的保护范围，不局限于此。)实施例1将1kg明胶、450g甘油、1kg水、2.5g羟苯乙酯置化胶罐中混匀，再将此混合物加热至70-80℃左右，混合均匀，抽真空，过滤，保温静置，待用；取20g甘油，180g聚乙二醇400、混合均匀，加入7.5g聚乙二醇6000，再加入100g还原型谷胱甘肽和0.15g叶酸，充分混合，测定含量，脱气后于软胶囊制造机中压制后，置定型机中定型，洗涤干燥后，即得。
实施例2将1kg明胶、400g甘油、1kg水、2.5g对羟基苯甲酸丙酯置化胶罐中混匀，再将此混合物加热至70-80℃左右，混合均匀，抽真空，过滤，保温静置，待用；取20g甘油，380g聚乙二醇400、混合均匀，加入18g聚乙二醇6000，再加入200g还原型谷胱甘肽和0.12g维生素C，充分混合，测定含量，脱气后于软胶囊制造机中压制后，置定型机中定型，洗涤干燥后，即得。
实施例3将1kg明胶、425g甘油、1kg水、2.5g对羟基苯甲酸乙酯置化胶罐中混匀，再将此混合物加热至70-80℃左右，混合均匀，抽真空，过滤，保温静置，待用；取30g甘油，270g聚乙二醇600、混合均匀，加入8g聚乙二醇4000，再加入100g还原型谷胱甘肽和0.2g叶酸，充分混合，测定含量，脱气后于软胶囊制造机中压制后，置定型机中定型，洗涤干燥后，即得。
实施例4将1kg明胶、450g甘油、1kg水、2.5g对羟基苯甲酸甲酯置化胶罐中混匀，再将此混合物加热至70-80℃左右，混合均匀，抽真空，过滤，保温静置，待用；取75g甘油，425g聚乙二醇600、混合均匀，加入32g聚乙二醇4000，再加入500g还原型谷胱甘肽和0.6g叶酸，充分混合，测定含量，脱气后于软胶囊制造机中压制后，置定型机中定型，洗涤干燥后，即得。
实施例5将1kg明胶、425g甘油、1kg水、2.5g羟苯乙酯置化胶罐中混匀，再将此混合物加热至70-80℃左右，混合均匀，抽真空，过滤，保温静置，待用；取200g聚乙二醇400、混合均匀，加入12g聚乙二醇6000，再加入200g还原型谷胱甘肽和0.12g叶酸，充分混合，测定含量，脱气后于软胶囊制造机中压制后，置定型机中定型，洗涤干燥后，即得。
实施例6将1kg明胶、400g甘油、1kg水、2.5g对羟基苯甲酸乙酯置化胶罐中混匀，再将此混合物加热至70-80℃左右，混合均匀，抽真空，过滤，保温静置，待用；取20g甘油，80g聚乙二醇600、混合均匀，加入4g聚乙二醇4000，再加入100g还原型谷胱甘肽和0.1g维生素C，充分混合，测定含量，脱气后于软胶囊制造机中压制后，置定型机中定型，洗涤干燥后，即得。
尽管已经通过具体的实施方案描述了本发明，但某些修改和等效对于精通此领域的技术人员是显见的，且这些变化被认为包括在本发明的范围之内。
权利要求
1.一种还原型谷胱甘肽软胶囊，由药液和囊壳两大部分构成，其特征是药液按重量每粒含有100-500mg还原型谷胱甘肽、2.0-3.2％稳定剂、以及抗氧化剂和基质，囊壳中含有10份重量的明胶，4-4.5份重量的甘油，10份重量的水以及适量防腐剂。
2.如权利要求1所说的还原型谷胱甘肽软胶囊，其特征是基质为聚乙二醇400、聚乙二醇600、甘油中的一种或几种。
3.如权利要求2所说的还原型谷胱甘肽软胶囊，其特征是基质优选为聚乙二醇和甘油的混合物。
4.如权利要求3所说的还原型谷胱甘肽软胶囊，其特征是基质最优选为含10％甘油的聚乙二醇混合物。
5.如权利要求1所说的还原型谷胱甘肽软胶囊，其特征是稳定剂为聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。
6.如权利要求1所说的还原型谷胱甘肽软胶囊，其特征是抗氧化剂为叶酸或维生素C。
7.如权利要求6所说的还原型谷胱甘肽软胶囊，其特征是抗氧化剂优选为叶酸。
8.如权利要求1所说的还原型谷胱甘肽软胶囊，其特征是防腐剂为羟苯乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或几种。
9.如权利要求1所说的还原型谷胱甘肽软胶囊，其特征是它的制备工艺包括以下步骤将处方量的明胶、甘油、水、防腐剂置化胶罐中混匀，再将此混合物加热至70-80℃左右，混合均匀，抽真空，过滤，保温静置，待用；取处方量的基质、混合均匀，再加入处方量的还原型谷胱甘肽和抗氧化剂，充分混合，测定含量，脱气后于软胶囊制造机中压制后，将滴剂置定型机中定型，洗涤干燥后，即得。
全文摘要
本发明公开了一种还原型谷胱甘肽软胶囊及其制造工艺。产品由药液和囊壳两大部分构成，其特征是药液按重量每粒含有100－500mg还原型谷胱甘肽、2.0－3.2％稳定剂、以及抗氧化剂和基质，囊壳中含有10份重量的明胶，4－4.5份重量的甘油，10份重量的水以及适量防腐剂。与目前市场上的还原型谷胱甘肽剂型相比具有患者依从性好，稳定性好的优势。
文档编号A61K38/06GK1634554SQ200410090680
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月12日 优先权日2004年11月12日
发明者孙丽红, 庄大伟, 王卓睿, 张志宏 申请人:北京瑞伊人科技发展有限公司, 安英