专利名称：一种合成6-卤代-2-萘甲酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成6-卤代-2-萘甲酸酯的方法，6-卤代-2-萘甲酸酯是医药和功能材料的重要中间体，属于精细化工的技术领域。
背景技术：
6-卤代-2-萘甲酸酯及其衍生物是有机颜料、液晶材料、医药的重要有机中间体。例如6-溴-2-萘甲酸酯是治疗痤疮的外用药物阿达帕林的主要中间体。6-卤代-2-萘甲酸酯已知的合成技术主要有三种路线 1)β-萘溴与酰氯发生酰化反应，产物在次氯酸钠的作用下，酰基转化成羧基(US4454341)，合成路线如以下简图所示
但是反应的选择性比较差，两个酰化产物的异构体接近1∶1，分离困难，而且原料β-萘溴价格高，因此该技术生产的6-溴-2-萘甲酸酯成本高。
2)β-萘酚直接卤代，产生1，6-二卤代产物，经选择性脱1-位卤素，然后用三氟甲磺酸酐将6-位酚基转化为三氟甲磺酸酯，并在钯催化下羰基化形成羧酸，合成路线如以下简图所示
该路线卤代反应会产生多种异构体，选择性不好，分离较困难；三氟甲磺酸酐价格昂贵，在钯催化羰基化时，还会发生脱卤副反应，因此该路线没有工业化生产的价值。
3)有些文献报道了通过芳烃在高温、高真空的条件下关环合成6-卤代-2-萘甲酸酯，合成路线如以下简图所示
但其反应条件苛刻，不适合工业生产应用。
综上所述，已知的6-卤代-2-萘甲酸酯的合成技术路线要么原料成本高，要么反应选择性差或反应条件苛刻难以工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是推出一种合成6-卤代-2-萘甲酸酯的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下的技术方案从2，4-二卤代苯甲醛、丙烯酸酯和硝基甲烷等有机原料和亚硝酸钠等无机原料出发，在温和的条件下制得6-卤代-2-萘甲酸酯。
现详细描述本发明的技术方案。一种合成6-卤代-2-萘甲酸酯的方法，其特征在于，具体操作步骤 第一步制备乙酰酯粗品 室温下17.5～26.5份重量的2，4-二卤代苯甲醛、50～60份重量的丙烯酸酯、1.9～2份重量的三甲胺盐酸盐、15份重量的三乙醇胺溶于80份重量的甲醇中，25℃和搅拌下反应10-24小时，蒸除甲醇，残余物溶解于140份重量的二氯甲烷，水洗，干燥，0℃下加入20份重量的醋酸酐，滴加15份重量的三乙胺，搅拌下反应2小时，水洗，干燥，蒸除二氯甲烷，得26.6～40.4份重量的乙酰酯粗品，收率88～93％； 第二步制备4-硝基-6-卤代-2-萘甲酸酯 在0℃下将第一步制得的乙酰酯粗品溶于100份重量的硝基甲烷，分别加入26～28份重量的K2CO3和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下反应2小时，减压蒸馏回收硝基甲烷，残余物溶于50份重量的N，N-二甲基甲酰胺，50℃～60℃和搅拌下反应4小时，得环化4-硝基-6-卤代-2-萘甲酸酯，减压蒸馏回收N，N-二甲基甲酰胺，残余物溶于最少量的二氯甲烷，加入与残余物等重量的粗硅胶，粗硅胶的粒径为200-300目，搅拌均匀，晾干用甲苯经索氏提取，得9.7～16.1份重量的4-硝基-6-卤代-2-萘甲酸酯，收率为41％～54％； 第三步制备6-卤代-2-萘甲酸酯 将第二步制得的4-硝基-6-卤代-2-萘甲酸酯溶于100份重量的盐酸-乙醇溶液，盐酸与乙醇的重量比是1∶10，加入35～50份重量的氯化亚锡，50℃下反应2小时，饱和Na2CO3水溶液中和，过滤，滤饼经乙酸乙酯洗涤，合并滤液和洗涤液，0℃下，加入4～5.5份重量的盐酸和8.5～11.5份重量的质量百分浓度为30％的亚硝酸钠水溶液进行重氮化，60℃和搅拌下反应至无气体逸出，蒸馏回收乙醇，水洗残余固体，石油醚重结晶，得5.8～10.9份重量的6-卤代-2-萘甲酸酯，收率为73％～78％。
与背景技术相比，本发明的方法具备以下优点 1、本发明方法的反应条件温和且不产生难以分离的产物异构体； 2、本发明方法的产物纯度高； 3、本发明的方法采用的原料价格低廉、易于得到，适于工业化生产。
具体实施例方式 现结合实施例详细说明本发明的技术方案。所有的实施例都严格按照上述的制备方法的操作步骤进行操作，为简化行文，以下每个实施例仅罗列关键的技术数据。
实施例1合成6-氯-2-萘甲酸甲酯，6-氯-2-萘甲酸甲酯是6-卤代-2-萘甲酸酯之一 第一步中，2，4-二卤代苯甲醛是2，4-二氯代苯甲醛，2，4-二氯代苯甲醛的加入量是17.5g、丙烯酸甲酯的加入量是50g，三甲胺盐酸盐的加入量是1.9g，三乙醇胺的加入量是15g，甲醇的加入量是80g，搅拌下反应24小时，残余物溶解于140g二氯甲烷，醋酸酐的加入量是20g，三乙胺的滴加量是15g，得乙酰酯粗品26.6g，收率为88％；第二步中，在0℃下将第一步制得的乙酰酯粗品溶于100g硝基甲烷，K2CO3的加入量是28g，减压蒸馏回收硝基甲烷，残余物溶于50gN，N-二甲基甲酰胺，反应温度是50℃，得到4-硝基-6-氯-2-萘甲酸酯9.7g，收率为41％，4-硝基-6-卤代-2-萘甲酸酯是4-硝基-6-氯-2-萘甲酸酯；第三步中，将第二步制得的4-硝基-6-氯-2-萘甲酸酯溶于100g盐酸-乙醇溶液，氯化亚锡的加入量是35g，加入4g盐酸和8.5g亚硝酸钠水溶液进行重氮化，得产物4-硝基-6-氯-2-萘甲酸酯5.8g，收率为73％，4-硝基-6-卤代-2-萘甲酸酯是4-硝基-6-氯-2-萘甲酸酯。
实施例2合成6-溴-2-萘甲酸丁酯，6-溴-2-萘甲酸丁酯是6-卤代-2-萘甲酸酯之一 第一步中，2，4-二卤代苯甲醛是2，4-二溴代苯甲醛，2，4-二溴代苯甲醛的加入量是26.5g、丙烯酸丁酯的加入量是60g，三甲胺盐酸盐的加入量是2g，三乙醇胺的加入量是15g，甲醇的加入量是80g，搅拌下反应16小时，残余物溶解于140g二氯甲烷，醋酸酐的加入量是20g，三乙胺的滴加量是15g，得乙酰酯粗品40.4g，收率为93％；第二步中，在0℃下将第一步制得的乙酰酯粗品溶于100g硝基甲烷，K2CO3的加入量是26g，减压蒸馏回收硝基甲烷，残余物溶于50gN，N-二甲基甲酰胺，反应温度是60℃，得到4-硝基-6-溴-2-萘甲酸丁酯16.1g，收率为52％，4-硝基-6-卤代-2-萘甲酸丁酯是4-硝基-6-溴-2-萘甲酸丁酯；第三步中，将第二步制得的4-硝基-6-溴-2-萘甲酸酯溶于100g盐酸-乙醇溶液，氯化亚锡的加入量是40g，加入5.5g盐酸和11.5g亚硝酸钠水溶液进行重氮化，得产物6-溴-2-萘甲酸丁酯10.9g，收率为78％，6-卤代-2-萘甲酸丁酯是6-溴-2-萘甲酸丁酯。
实施例3合成6-氟-2-萘甲酸丁酯，6-氟-2-萘甲酸丁酯是6-卤代-2-萘甲酸酯之一 第一步中，2，4-二卤代苯甲醛是2-溴-4-氟苯甲醛，2-溴-4-氟苯甲醛的加入量是20.3g、丙烯酸丁酯的加入量是60g，三甲胺盐酸盐的加入量是2g，三乙醇胺的加入量是15g，甲醇的加入量是80g，搅拌下反应10小时，残余物溶解于140g二氯甲烷，醋酸酐的加入量是20g，三乙胺的滴加量是15g，得乙酰酯粗品33.6g，收率为90％；第二步中，在0℃下将第一步制得的乙酰酯粗品溶于100g硝基甲烷，K2CO3的加入量是27g，减压蒸馏回收硝基甲烷，残余物溶于50gN，N-二甲基甲酰胺，反应温度是55℃，得到4-硝基-6-氟-2-萘甲酸丁酯14.4g，收率为54％，4-硝基-6-卤代-2-萘甲酸丁酯是4-硝基-6-氟-2-萘甲酸丁酯；第三步中，将第二步制得的4-硝基-6-氟-2-萘甲酸酯溶于100g盐酸-乙醇溶液，氯化亚锡的加入量是50g，加入5g盐酸和10g亚硝酸钠水溶液进行重氮化，得产物6-氟-2-萘甲酸丁酯8.9g，收率为75％，6-卤代-2-萘甲酸丁酯是6-氟-2-萘甲酸丁酯。
权利要求
1.一种合成6-卤代-2-萘甲酸酯的方法，其特征在于，具体操作步骤
第一步制备乙酰酯粗品
室温下17.5～26.5份重量的2，4-二卤代苯甲醛、50～60份重量的丙烯酸酯、1.9～2份重量的三甲胺盐酸盐、15份重量的三乙醇胺溶于80份重量的甲醇中，25℃和搅拌下反应10-24小时，蒸除甲醇，残余物溶解于140份重量的二氯甲烷，水洗，干燥，0℃下加入20份重量的醋酸酐，滴加15份重量的三乙胺，搅拌下反应2小时，水洗，干燥，蒸除二氯甲烷，得26.6～40.4份重量的乙酰酯粗品，收率88～93％；
第二步制备4-硝基-6-卤代-2-萘甲酸酯
在0℃下将第一步制得的乙酰酯粗品溶于100份重量的硝基甲烷，分别加入26～28份重量的K2CO3和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下反应2小时，减压蒸馏回收硝基甲烷，残余物溶于50份重量的N，N-二甲基甲酰胺，50℃～60℃和搅拌下反应4小时，得环化4-硝基-6-卤代-2-萘甲酸酯，减压蒸馏回收N，N-二甲基甲酰胺，残余物溶于最少量的二氯甲烷，加入与残余物等重量的粗硅胶，粗硅胶的粒径为200-300目，搅拌均匀，晾干用甲苯经索氏提取，得9.7～16.1份重量的4-硝基-6-卤代-2-萘甲酸酯，收率为41％～54％；
第三步制备6-卤代-2-萘甲酸酯
将第二步制得的4-硝基-6-卤代-2-萘甲酸酯溶于100份重量的盐酸-乙醇溶液，盐酸与乙醇的重量比是1∶10，加入35～50份重量的氯化亚锡，50℃下反应2小时，饱和Na2CO3水溶液中和，过滤，滤饼经乙酸乙酯洗涤，合并滤液和洗涤液，0℃下，加入4～5.5份重量的盐酸和8.5～11.5份重量的质量百分浓度为30％的亚硝酸钠水溶液进行重氮化，60℃和搅拌下反应至无气体逸出，蒸馏回收乙醇，水洗残余固体，石油醚重结晶，得5.8～10.9份重量的6-卤代-2-萘甲酸酯，收率为73％～78％。
全文摘要
一种合成6-卤代-2-萘甲酸酯的方法，6-卤代-2-萘甲酸酯是医药和功能材料的重要中间体，属于精细化工的技术领域。从2，4-二卤代苯甲醛、丙烯酸酯和硝基甲烷等有机原料和亚硝酸钠等无机原料出发，在温和的条件下制得6-卤代-2-萘甲酸酯。该方法具有反应条件温和、不产生难以分离的产物异构体、产物纯度高、原料价格低廉、易于得到和适于工业化生产。
文档编号C07C69/00GK101759565SQ20101010100
公开日2010年6月30日 申请日期2010年1月26日 优先权日2010年1月26日
发明者汤杰, 邹刚, 杨帆, 邹慧, 王楠, 吴阿亮 申请人:华东师范大学, 华东理工大学