专利名称：用于合成蔗糖－6－酯类的改进方法
技术领域：
本发明涉及用于合成蔗糖-6-酯类的改进方法。
蔗糖-6-酯类是合成人工增甜剂sucralose(4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖(4，1’，6’-trichloro-4，1’，6’-trideoxygalatosucrose))的重要中间体。
例如，在US-4,950,746、US-5,023,329和US-5,089,608中已经公开了用于制备蔗糖-6-酯类的许多以锡为介体的途径。这些文献中的每一篇均公开了不同的基于有机锡的酰化促进剂US-4,950,746中使用1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷试剂；US-5,023,329中使用二(烃基)锡氧化物；且US-5,089,608中使用二(烃基)锡氧化物与二羟醇、链烷醇胺或可烯醇化的α-羟基酮的反应产物。
更具体地说，EP-0 475 619-A中公开了一种蔗糖-6-酯的生产方法，该方法包括下列步骤使蔗糖与羧酸酐在包括极性非质子溶剂和1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷的反应混合物中反应足以产生蔗糖-6-酯的时间期限。在EP-0 475 619-A中也公开了一种蔗糖-6-酯的生产方法，该方法包括下列步骤在包括含有极性非质子溶剂和烃类共溶剂的混合溶剂系统的反应混合物中将蔗糖和1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷搅拌成淤浆，其中所述的共溶剂能够通过共馏而除去存在于所述反应混合物中的任何水；且然后在除去水后用羧酸酐处理所述的反应混合物。
EP-0 776 903-A中公开了对这种方法的改进。这种改进包括使能够通过共馏除去水的溶剂(共馏溶剂)的蒸气经过含有极性非质子溶剂、蔗糖和1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷的反应混合物，其经过的量和时间足以通过共馏基本上除去所述反应混合物中所有的水。
本发明提供了一种用于合成蔗糖-6-酯的方法，该方法包括下列步骤
(a)使包括蔗糖和极性非质子溶剂的混合物与基于有机锡的酰化促进剂反应，同时添加能够通过共馏除去水的溶剂，并通过共馏除去水，从而得到基本上不含水的第一种反应混合物，随后(b)向所述的第一种反应混合物中添加羧酸酐而得到第二种反应混合物，并将所述的第二种反应混合物维持在足以产生蔗糖-6-酯的温度下和时间期限；该方法的特征在于步骤(a)在85-125℃的温度和20-80kPa的压力下进行。
所述的极性非质子溶剂优选是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。其它合适的溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酰胺。根据蔗糖和1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷或其它基于有机锡的酰化促进剂(和甲锡烷基化蔗糖产物)在溶剂中的溶解性，并根据安全性和毒性考虑来决定选择，如果将所述的蔗糖-6-酯用于合成食品添加剂sucralose时则尤其如此。
所用的极性非质子溶剂的量也根据上述的溶解性考虑来决定。当所述的极性非质子溶剂是DMF时，优选使用4-10g/g蔗糖且更优选4.5-5.5g/g蔗糖的用量。
许多溶剂能够通过共馏除去水且可以将可以实现该目的的任何溶剂用于本发明的方法。优选的溶剂是那些与水不混溶且与水形成恒定的-组成最低共沸混合物(constant-composition minimum-boilingazeotrope)的溶剂。典型类型的溶剂是饱和烃类、芳香烃类、氯化烃类、酮类和醚类。就极性非质子溶剂而言，对安全性和毒性的考虑也会影响对适宜溶剂的选择。优选烃类，且特别优选环己烷、正庚烷、甲苯和异辛烷(2，2，4-三甲基戊烷)。最优选的溶剂是环己烷。
优选在步骤(a)中向所述的混合物中基本上连续地加入共馏溶剂且便利地是以基本上恒定的速率来添加。然而，在步骤(a)过程中的添加速率的改变且甚至为了一部分反应而完全停止添加也是可能的。
现有技术EP-0 776 903-A中规定了以气体形式添加能够通过共馏除去水的溶剂。也就是说，将一般为环己烷的所述溶剂预加热并将该溶剂的蒸气加热到所述的反应混合物中。尽管可以将该步骤用于本发明的方法，但是已经发现还能够将所述的溶剂作为液体直接添加而不需预加热。一般来说，将所述的溶剂通过聚四氟乙烯(PTFE)管加入到所述混合物中，优选与反应容器中的搅拌器接近。可以理解的是，在这些条件下所述溶剂会迅速蒸发。
优选回收并重新利用所述的共馏溶剂。该步骤易于通过从反应容器中冷凝蒸气且然后洗涤并干燥所述冷凝物来完成。更优选在反应过程中使所述的共馏溶剂再循环。该步骤可以通过在反应中将所述的共馏溶剂冷凝入储蓄器，并将该储蓄器用作加入到所述反应混合物中的共馏溶剂的供应者来完成。就所述的极性非质子溶剂是DMF且所述的共馏溶剂是环己烷的情况而言，已经发现最好是向储蓄器中添加少量的水。这是因为少量的DMF从所述反应容器中与水和环己烷共馏出来。DMF可以溶于储蓄器中的环己烷，且由此使水溶于环己烷。当水已经存在于储蓄器中时，大部分DMF进入水层，从而降低了水在环己烷中的溶解度，且由此得到了较干燥的环己烷。
基于有机锡的酰化促进剂可以为任何本身是本领域中所公知的那些促进剂，例如任何的公开在US-4,950,746、US-5,023,329、US-5,089,608或EP-0 475 619-A中的那些促进剂。基于有机锡的酰化促进剂特别可以选自下列物质组成的组1，3-二(烃氧基)-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷；二(烃基)锡氧化物；二(烃基)锡氧化物与二羟醇、链烷醇胺或可烯醇化的α-羟基酮的反应产物；以及1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。基于有机锡的酰化促进剂优选是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。
本文所用的“烃基”指的是烷基、环烷基、芳基或芳烷基。
当基于有机锡的酰化促进剂是1，3-二(烃氧基)-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷时，所述的烃氧基优选是C1-C8烷氧基或苯氧基，更优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基，且最优选甲氧基。所述烃基依次优选是烷基、更优选C1-C8烷基且最优选正丁基。
当基于有机锡的酰化促进剂是二(烃基)锡氧化物时，所述的烃基优选是烷基、更优选C1-C8烷基且最优选正丁基。
当基于有机锡的酰化促进剂是二(烃基)锡氧化物与二羟醇、链烷醇胺或可烯醇化的α-羟基酮的反应产物时，所述的二(烃基)锡氧化物优选如上所述。所述的二羟醇可以是链烷二醇，优选带有2-8个碳原子的链烷二醇。合适的实例是乙二醇、2，3-丙二醇、2，3-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，3-丙二醇、1，2-戊二醇和1，2-己二醇。备选地，所述的二羟醇可以是环烷二醇，优选带有5-8个碳原子的环烷二醇。合适的实例是1，2-环己烷二醇和1，2-环戊烷二醇。在两种情况中，优选两个羟基在它们所连接的碳链上彼此相距不多于4个碳原子且更优选它们位于相邻的碳原子上或仅存在一个隔离所述羟基所连接的碳原子的碳原子。所述的链烷醇胺优选是C2-C8链烷醇胺且优选羟基和氨基在它们所连接的碳链上彼此相距不多于4个碳原子且更优选所述的羟基和所述的氨基位于相邻的碳原子上或仅存在一个隔离所述羟基和所述氨基所连接的碳原子的碳原子。合适的链烷醇胺类是乙醇胺、2-氨基-1-丙醇和1-氨基-2-丙醇。合适的可烯醇化的α-羟基酮是苯偶姻(2-羟基-2-苯基苯乙酮)和乙偶姻(3-羟基-2-丁酮)。
然而，优选所述的基于有机锡的酰化促进剂是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷的烃基优选是烷基，更优选C1-C8烷基，且最优选丁基，由此特别优选1，1，3，3-四丁基二锡氧烷类。便利的是如果酰氧基与所用的羧酸酐中的相适应，那么例如当合成蔗糖-6-乙酸酯时，最优选1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷(二乙酸二锡氧烷酯DSDA)。
当基于有机锡的酰化促进剂是每个分子含有两个锡原子的双核种类(例如二锡氧烷)时，它优选以0.5-2.5摩尔当量(molar equivalents)(每摩尔蔗糖)、更优选0.75-1.2摩尔当量、更优选0.9-1.1摩尔当量且最优选1.0摩尔当量存在。
当基于有机锡的酰化促进剂是每个分子含有一个锡原子的单核种类(例如二(烃基)锡氧化物)时，它优选以0.5-2.5摩尔当量(每摩尔蔗糖)、更优选0.8-1.5摩尔当量且最优选1.2摩尔当量存在。
当基于有机锡的酰化促进剂是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷时，优选在步骤(b)结束后回收并重新利用它。该步骤可以如下来完成使所述的产物混合物分配在水与环己烷之间，生成上部的1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷/环己烷相和下部的蔗糖酯/DMF/水/乙酸相，且然后进一步用环己烷萃取所述的下部相。接着，优选在减压条件下将合并的环己烷萃取物合并并浓缩。可以进一步通过常规技术纯化1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。
可以根据所述反应混合物中锡与水的重量比来方便地确定反应步骤(a)的终点。可以使用X-射线荧光分析仪来测定锡的含量，并通过卡尔.费歇尔水分测定法测定水分含量。已经发现为获得最佳产率，在步骤(a)结束时锡与水的重量比应为20-35、更优选24-32且最优选26-28。因此，最便利的是通过测定等分部分的锡与水的重量比并使步骤(a)进行至重量比大于约26为止来监测反应进程。
步骤(a)优选在90-100℃的温度、更优选93-98℃的温度，并且最优选在约97℃下进行。步骤(a)进一步优选在33-66kPa的压力、更优选在40-60kPa的压力且最优选在近似半个大气压即约50kPa的压力下进行。
可以将本发明的方法用于制备各种蔗糖-6-酯类，条件是可获得合适的羧酸酐。特别可以将该方法用于通过使用乙酐来制备蔗糖-6-酯并通过使用苯甲酸酐来制备蔗糖-6-苯甲酸酯。如上所述，便利的但非必须的是然后将带有相同酰氧基的酰氧基锡试剂用作所制备的酯。
优选以0.8-1.5摩尔当量(每摩尔蔗糖原料)、更优选1.05-1.35摩尔当量、更优选1.1-1.25摩尔当量且最优选1.15摩尔当量的量添加羧酸酐。羧酸酐过多会导致形成过量的二羧酸酯副产物，而羧酸酐过少会导致在反应结束时回收大量的蔗糖。
在本发明的方法中，已经令人意外地发现，与现有技术的EP-0 776903-A中的方法相比，通过基本上在现有技术的温度下而仅使用中等减压的条件(一般至约达半个大气压)进行反应，会大大地减少从部分(a)进行到完成(正如通过锡/水重量比所测定的)的反应所需的时间。正如实施例中所证实的，在减压下进行的反应一般可以在大气压下的反应时间的约一半的时间内完成。反应时间减少是不仅本身是有益的，而且会使环己烷的使用成比例地减少。
与通过现有技术的EP-0 776 903-A中的方法生产的蔗糖-6-酯相比，蔗糖-6-酯产物的质量也得到改善使用本发明的方法减少了阻碍反应结束时锡试剂萃取且还使产物颜色变深的降解产物。此外，令人意外的是，改善了蔗糖-6-酯与(不需要的)蔗糖-2-酯的比例。
给反应容器添加140.3g(0.41mol)的蔗糖和700ml的二甲基甲酰胺(DMF)。给压力平衡的滴液漏斗添加DSDA溶于环己烷(0.41mol，leq)所得到的溶液。给溶剂储蓄器添加1升干环己烷和50ml水。
将温度控制器设定在97℃并使用加热罩加热该反应烧瓶，同时进行中度搅拌。一旦蔗糖溶于DMF(内部温度约为85℃)，则施加所需的压力。
一旦反应混合物的温度达到100℃，则以保持温度高于93℃这样的速率缓慢添加DSDA溶液。
一旦DSDA添加完成，则开启由温度控制器控制的环己烷再循环泵以便当反应混合物的温度为97℃或97℃以上时达到活动状态。环己烷/水混合物与一部分DMF通过Vigreux柱蒸馏出来且冷凝入溶剂储蓄器，环己烷从其中供应给反应混合物。
用注射器经隔板盖定期取出样品并分析锡含量和水分。使用来自ASOMA的X射线荧光分析仪(XRF)测定锡含量，同时使用Karl-Fscher水分滴定法测定水分。一旦锡/水重量比达到约27，则终止反应，给反应器安装碳酸氢钙(DryRite)干燥管(防止在冷却时水分进入)并冷却至3℃。用加入了1.15摩尔当量乙酐的压力相等的滴液漏斗替换DSDA滴液漏斗。(校正取出用于分析的样品的用量)。在约20分钟内逐滴加入乙酐，从而确保反应混合物的温度不超过5℃。将该反应混合物维持在该温度下6小时并间隔取出样品以便分析产物分布。
然后用约0.6当量的水和1升环己烷使该混合物冷却。将该混合物搅拌1小时并将其温至室温以便使该反应完全停止。使用分离漏斗分离各层(至少30分钟以便使分离发生)且然后用4×1升环己烷提取水相。将环己烷提取物合并并浓缩以便回收DSDA。
为了测定产物的产率和分布，通过HPLC和GC测定产物的组成。
通过对照DMF标准品测定600nm处1cm池中的吸收度来对反应产物的颜色进行定量。将结果列在表2中。
表266kPa和33kPa的颜色测定值相当于分别来自实施例7和8的产物。100kPa和50kPa的颜色测定值分别相当于来自对比例1、2和3以及实施例4、5和6的产物的平均值。
因此，可以看出减压反应得到了远低于大气压下进行的反应所获得的产物的颜色强度且产物颜色降低大体上与压力的降低有关。
权利要求
1.一种用于合成蔗糖-6-酯的方法，该方法包括下列步骤(a)使包括蔗糖和极性非质子溶剂的混合物与基于有机锡的酰化促进剂反应，同时添加能够通过共馏除去水的溶剂并通过共馏除去水，从而得到基本上不含水的第一种反应混合物，随后(b)向所述的第一种反应混合物中添加羧酸酐而得到第二种反应混合物并将所述的第二种反应混合物维持在足以产生蔗糖-6-酯的温度下和时间期限；该方法的特征在于步骤(a)在85-125℃的温度和20-80kPa的压力下进行。
2.权利要求1的方法，其中所述的极性非质子溶剂是二甲基甲酰胺。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述的能够通过共馏除去水的溶剂是环己烷。
4.权利要求1-3中任意一项的方法，其中所述的基于有机锡的酰化促进剂是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。
5.权利要求4的方法，其中所述的1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷。
6.权利要求1-5中任意一项的方法，其中在步骤(a)结束时，当通过X-射线荧光分析仪测定锡的含量并通过卡尔.费歇尔水分测定法测定水分含量时，所述第一种反应混合物中的锡与水的重量比为26-28。
7.权利要求1-6中任意一项的方法，其中步骤(a)在约97℃的温度下进行。
8.权利要求1-7中任意一项的方法，其中步骤(a)在约50kPa的压力下进行。
9.权利要求1-8中任意一项的方法，其中所述的蔗糖-6-酯是蔗糖-6-乙酸酯且所述的羧酸酐是乙酐。
10.权利要求1-9中任意一项的方法，其中回收并再利用能够通过共馏除去水的所述溶剂。
11.权利要求1-9中任意一项的方法，其中在所述反应过程中再循环能够通过共馏除去水的溶剂。
12.权利要求4-11中任意一项的方法，其中回收并再利用1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。
全文摘要
本发明描述了一种合成蔗糖－6－酯的方法，该方法包括下列步骤(a)使包括蔗糖和极性非质子溶剂的混合物与基于有机锡的酰化促进剂反应，同时添加能够通过共馏除去水的溶剂并通过共馏除去水，从而得到基本上不含水的第一种反应混合物，随后(b)向所述的第一种反应混合物中添加羧酸酐而得到第二种反应混合物并将所述的第二种反应混合物维持在足以产生蔗糖－6－酯的温度下和时间期限；该方法的特征在于步骤(a)在85－125℃的温度和20－80KPa的压力下进行。在最优选的实施方案中，所述的极性非质子溶剂是DMF，所述的能够通过共馏除去水的溶剂是环己烷，所述的基于有机锡的酰化促进剂是1，3－二酰氧基－1，1，3，3－四丁基二锡氧烷；且步骤(a)在约97℃和约50KPa下进行，直到当通过X射线荧光分析仪测定锡的含量并通过卡尔.费歇尔水分测定法测定水分含量时，所述第一种反应混合物中锡与水的重量比大于约26时为止。
文档编号B01J31/12GK1446223SQ0181368
公开日2003年10月1日 申请日期2001年7月19日 优先权日2000年7月31日
发明者贾森·D·克拉克, 理查德·R·吉尔·勒梅 申请人:塔特和莱利有限公司