专利名称：一种紫草宁酯类衍生物的合成方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种紫草宁吲哚羧酸酯和噻吩羧酸酯类衍生物的制备及其在肿瘤抑制方面的应用。
二
背景技术：
紫草宁具有杀菌、消炎、抗氧化及肿瘤抑制活性。近年来研究表明，它作为先导物 在抑制肿瘤活性的功能分子研究方面具有很大潜力。但是，在后续研究中发现紫草宁存在溶解性、细胞毒性等缺点。Yang Fan 等于 2006 年在《International Journal of Cancer))第 119 期pll84_1193 页发表的 SH-7, A New Synthesized Shikonin Derivative, Exerting ItsPotent Anti-tumor Activities as a Topoisomerase Inhibitor (SH-7, 一个新的合成得到的紫草宁衍生物，作为拓扑异构酶发挥其有效的抗癌活性)文章表明，以紫草宁骨架进行修饰的紫草宁衍生物对拓扑异构酶的抑制作用明显强于紫草宁，同时该衍生物能够抑制体外培养的肿瘤细胞S-180，SMMC-7721, BEL-7402以及PC-3四株癌细胞的生长，这一结果显示出了紫草宁酯类衍生物在肿瘤抑制方面具有很好的活性，可作进一步的研究。在前期研究中，我们获得了数十个紫草宁衍生物，并申请了相关专利紫草宁含氟羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用(申请号201110412497. 4)以及紫草宁肉桂酸酯类衍生物及其合成方法和应用(申请号201210002020. 3)，发现了若干个具有高效肿瘤细胞抑制活性的功能分子。陆群等制备了系列紫草宁衍生物(一类萘茜衍生物及其制备方法和用途，CN1199931C)，经药理实验证实，该类化合物可作为端粒酶抑制剂而发挥其功能，该系列化合物可有效抑制端粒酶的活性，进而抑制肿瘤细胞生长和增殖，在肿瘤药物开发方面有很好的前景，其中SH-10为2-吲哚乙酰基紫草宁酯类衍生物。段文虎等在专利一类5，8- 二氢萘醌衍生物、其制备方法和用途，CN 100354253C中，获得了系列紫草宁类似物，其中SHN-22的取代基为a -噻吩环，活性结果表明，该化合物对癌细胞HL-60和A-549具有强效的细胞毒活性，是有前途的抗肿瘤活性功能分子。因此，我们将含有噻吩和吲哚的羧酸结构分子引入到紫草宁的支链羟基上，获得系列结构新颖，活性优异的紫草宁衍生物。
三
发明内容
本发明以紫草宁为先导物，通过半合成获得新颖的紫草宁噻吩酸酯类以及紫草宁吲哚酸抗肿瘤活性功能化合物。本发明的抗肿瘤活性表明，紫草宁噻吩酸酯类衍生物以及吲哚酸脂类衍生物对肿瘤细胞株A875、HepG2以及HeLa具有明显的抑制活性，其中活性最优的化合物为4-(2-噻吩基)丁酸紫草宁酯类衍生物，其IC5tl值分别达到了 0. 009 u mol/mL、16. 515u mol/mL、4. 622 u mol/mL，其次为2-甲基-3-吲哚乙酸紫草宁酯，其IC5tl值也达到了 0. 024 u mol/mL、22. 302 u mol/mL 及 4. 472 u mol/mL。本发明需要解决的问题是提供一类紫草宁噻吩酸酯类、吲哚酸脂类衍生物及其制备方法和在肿瘤抑制方面的应用。本发明的紫草宁酯类衍生物结构通式如式I所示
权利要求
1.一种紫草宁吲哚羧酸及噻吩羧酸酯类衍生物其结构式如下
2.据权利要求I所述紫草宁吲哚羧酸及噻吩羧酸酯类衍生物的制备方法，其特征是50mmol的紫草宁和50mmol的相应的羧酸溶解在20mL无水ニ氯甲烷中，于_10°C (TC继续加入催化剂量的N，N-ニ环己基碳ニ亚胺和4-ニ甲氨基吡啶，TLC跟踪检测生成相应的酯类衍生物。加入硅胶减压浓缩溶剤，吲哚羧酸酯类衍生物以こ酸こ酷石油醚=I 3柱层析，噻吩羧酸酯类衍生物以こ酸こ酷石油醚=I 7柱层析，得相应紫草宁羧酸酯类衍生物。
3.权利要求I所述紫草宁吲哚羧酸及噻吩羧酸酯类衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种紫草宁吲哚羧酸酯和噻吩羧酸酯类衍生物的制备及其在肿瘤抑制方面的应用。通过合成手段将吲哚羧酸及噻吩羧酸引入到紫草宁骨架分子中获得相应酯类衍生物，体外抗肿瘤活性研究表明，该系列羧酸衍生物对肿瘤细胞株有很强的抑制活性。
文档编号C07D209/18GK102659661SQ20121011961
公开日2012年9月12日 申请日期2012年4月20日 优先权日2012年4月20日
发明者刘洪昌, 刘静, 孔令如, 孔文尧, 张培培, 杨永华, 林红燕, 王小明, 石婧, 郭靖 申请人:南京大学