手性α-非天然氨基酸的制备方法

专利名称：手性α-非天然氨基酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学合成领域，具体的说，涉及一种手性α-非天然氨基酸的制备方法。
背景技术：
非天然氨基酸在以重组蛋白质为主的基因工程药物，在诸如重组细胞因子、蛋白 质激素、重组血浆蛋白、重组溶血栓药物、可溶性受体、治疗性抗体、重组药用动植物蛋白等 以及预防或治疗用疫苗、核酸药物、小分子多肽药物等生物药物和疫苗方面有重要的应用。 另一方面，非天然氨基酸自身也是重要的药物，它们是很多市售药物的重要结构单元。目 前，世界上最著名的医药公司，都在研究含有非天然氨基酸骨架的多肽类药物，这些药物多 用于抗菌、消炎、抗惊厥、抑制细胞生长和抗肿瘤等各个方面。很多药物已经进入临床研究 阶段。对于制药公司而言，在新药的研发过程中，已经没有人能够忽视非天然氨基酸的作 用。目前，α-非天然氨基酸在蛋白质、核苷和核酸的研究中得到了广泛应用它们能 限制多肽构象的灵活性、提供具有稳定二级结构的脱氧核糖核酸或核糖核酸分子、增强多 肽对酶的稳定性以及提高药代动力学和生物活性。将α _非天然氨基酸掺入蛋白序列是合成生物学设计新蛋白的一个策略。这种策 略对研究天然蛋白质的折叠和功能有重要作用。现在已有大约超过30种非天然氨基酸被 人工插入到生物体合成的天然蛋白质中。此外，α-非天然氨基酸在天然产物的全合成中 也被广泛用做起始的模块构建单元。因此，如何高效地合成光学纯的α-非天然氨基酸已 经成为了放在合成化学家面前的重要课题。近二十年来已经发展了多种方法来合成光学纯的α-非天然氨基酸，其中 对等同于手性的丙氨酸烯醇盐的α-烷基化是最直接有效的合成方法。双内酰亚胺 醚(Schdllkopf, U. Angew. Chem.，Int. Ed. Engl. 1987，26，480)、噁唑烷酮和咪唑啉 酮(Seebach, D. Helv. Chim. Acta，1987，70，1104)、二苯基嗪酮(Williams, R. Μ. J. Am. Chem. Soc. 1991，113,8796)、二 酮哌嗪(Nishiyama, K. Chem. Commun. 1996，1875 ；Bemabe, M. Tetrahedron 1994，50，12443)、嗪酮(Najera, C.Tetrahedron =Asymmetry 1998， 9,2223 ；Angew. Chem.，Int. Ed.Engl. 1997，36，995)、 口比嗪(Najera, C. Tetrahedron Asymmetry 1998，9，2211)等是一些具有代表性的环状手性模板分子。这些分子在用碱拔氢 后烯醇化再与亲电试剂反应，可以得到具有较高非对映选择性的产物。这些产物通过后续 的水解反应可以得到光学纯度较高的α-非天然氨基酸。以上合成光学纯的α-非天然氨基酸的方法中，普遍存在以下几个问题1)环状 的手性模板分子的合成步骤较长，需要使用一些不大常见的试剂，这一方面增加了合成的 成本，另一方面也使规模生产的可能性微乎其微；2)双内酰亚胺醚、噁唑烷酮和咪唑啉酮、 二苯基嗪酮等环状的手性模板分子的烯醇化反应通常都要在很低的温度下使用强碱例如 正丁基锂、二异丙基胺基锂或六甲基二硅基胺锂来进行；而对于二酮哌嗪、嗪酮和吡嗪等环状手性模板分子的烯醇化来说，虽然不需要使用上述的强碱，但是需要使用手性的相转移 催化剂或Pd等贵金属催化剂来实现α-烷基化。而且使用上述的环状手性模板分子来合 成α-甲基-α，α-二取代-α-氨基酸时，得到的产物的光学纯度通常较低。因而发展一种原料简单易得、合成方法温和易行、产物光学纯度较高且易于放大 的制备方法显得尤其重要。

发明内容
本发明的目的是提供一种制备过渡金属配合物的方法。本发明的另一目的是提供一种利用过渡金属配合物制备手性α -非天然氨基酸 的方法。本发明所述的制备过渡金属配合物的方法，其中所述过渡金属配合物如通式3所 示
R4
(Γ^πζ-Ο ([W~0
k>、 Ok/N /0^0X 八 Jch。丄(通式 3)
O^N N^R3O^ N N H
R5K5其中，η = 1或2 ;R3为-H、-Rl或-R2 (所述Rl、R2与下文相同，分别为脂肪性或 芳香性的烃、酸、酯或醛酮)；Ar选自如式I所示的一种
NO2(!)R4 和 R5 为-Cl、-NO2, -CH3, -H 或-OCH3。所述方法包括以下步骤1)将手性配体，α -氨基酸与过渡金属盐在碱性液体环境下于50 60°C反应2_5 小时；其中，手性配体与α-氨基酸的摩尔比为1 0.8 10，α-氨基酸与过渡金属盐的 摩尔比为1 1 5 ；2)反应液冷却至室温，调节ρΗ值为4-6，加水稀释至反应液体积1.5-3倍后抽滤；3)滤渣用C1-C3醇重结晶，得到所述过渡金属配合物。其中，所述手性配体如通式2所示
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中，η= 1 或 2 ;R4 和 R5 分别为-Cl、-NO2, -CH3, -H，-OCH3 中的一种或多种；Ar
选自如式I所示的一种
<formula>formula see original document page 6</formula>(J)R4 和 R5 分别为-Cl、-NO2, -CH3, -H 或-OCH3。所述a -氨基酸是a -位至少含有一个氢原子的天然氨基酸或非天然氨基酸；所述过渡金属盐优选为过渡金属的盐酸盐或硝酸盐；所述过渡金属优选为选自锌、铜、镍、铁、铅、钼、锡中的一种，优选锌、铜、镍中的一 种；所述碱性液体环境是指碱性水溶液或碱性醇溶液环境，优选碱性甲醇溶液环境； 其中的碱性可通过加入强碱获得，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、氢化 钙、正丁基锂、叔丁醇钾等常用强碱中的一种或多种。步骤2)中，所述pH值优选采用醋酸或盐酸进行调节。本发明还提供利用上述过渡金属配合物制备手性a -非天然氨基酸的方法。本发明所述的制备手性α -非天然氨基酸的方法，所述手性a -非天然氨基酸如 通式1所示<formula>formula see original document page 6</formula> (通式 1)其中Rl和R2分别为脂肪性或芳香性的烃、酸、酯或醛酮等；所述方法包括以下步骤1)将所述过渡金属配合物溶于有机溶剂，加入催化剂和碱，在碱性条件下与卤代 物于O 10°C进行催化反应，反应时间为1-8小时；其中所述过渡金属配合物、催化剂、碱 和卤代物的摩尔比为1 1 3 1 5 1 5;2)反应液调整pH值为4-6，萃取，合并有机相，干燥，然后过滤，收集滤液，旋干，重 结晶，得到固体；3)将固体溶于甲醇或乙醇，用l-5m0l/Lm0l/L的盐酸或硫酸解络合，萃取，合并有 机相，旋干，然后硅胶柱层析得到手性α-非天然氨基酸；步骤1)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六环中的 一种或几种；所述碱为氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、氢化钙、正丁基锂、叔丁醇钾中的一种或 几种；催化剂为碘化钠、碘化钾等碘盐；所述卤代物为C1-C12的氯代物或溴代物或碘代物；优选C1-C12的溴代物；所述的卤代物分子结构中还可以含有其它对碱稳定的结构，包括碳 碳双键、碳碳三键、醚健、酯键、酰胺键、芳环和杂环等，如5_溴-1-戊烯，溴丙炔，5-溴戊 酸，4-溴丁酸叔丁酯等。所述步骤1)中，碘化钠和氢化钠在惰性气体保护下加入；在加入卤代物之前，先 将体系搅拌0. 5-1. 5小时；所述步骤1)还包括，所述反应完全后用冰淬灭反应；步骤2)中，所述干燥优选用无水硫酸镁进行；
步骤3)中，所述解络合如下进行在温度为60_75°C反应1_2小时；所述步骤3)还包括完成解络合后，将反应体系冷却至室温，旋干后加入摩尔数为 过渡金属配合物摩尔数3-5倍的浓氨水，然后萃取；步骤2)和3)中，所述萃取优选以二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚作为萃取剂；步骤3)中，所述硅胶柱层析优选以乙酸乙酯和/或石油醚为淋洗剂。本发明所述的如通式2所示的手性配体，是由L-脯氨酸或D-脯氨酸及其同系物 或衍生物，氨基取代二芳基甲酮及其衍生物，苄氯及其衍生物制备得到。具体的说，所述的手性配体的制备方法是L_脯氨酸或D-脯氨酸和苄氯衍生物的 C1-C3醇溶液在碱性环境、40-60°C下反应完全；调节反应体系pH为5 6，加二氯甲烷静置 后过滤；合并滤液，旋干后重结晶，得到的固体溶于二氯甲烷中，与五氯化磷和氨基取代二 芳基甲酮在冰浴条件下反应，反应体系缓慢升温到40-60°C，待反应完全后旋干溶剂，粗产 物重结晶，得到的固体即为手性配体。其中，所述L-脯氨酸或D-脯氨酸及其同系物或衍生 物优选为L-脯氨酸或D-脯氨酸，或L-2-哌啶甲酸或D-2-哌啶甲酸。根据本发明所述的方法，所述α-非天然氨基酸的手性可以由手性配体控制，手 性配体由L-脯氨酸及其同系物或衍生物制备，则得到的α -非天然氨基酸也是L构型的， 手性配体由D-脯氨酸及其同系物或衍生物制备，则得到的α-非天然氨基酸也是D构型 的，e. e%> 97%。本发明得到的目标产物手性α-非天然氨基酸的总产率为15-50%，经过核磁共 振谱氢(1Η NMR)、质谱(MS)和旋光分析确定，结构无误。所述的用过渡金属配合物制备手 性α-非天然氨基酸的方法，合成工艺适用于工业化生产。如上所述，本发明的技术方案具有如下优点(1)本发明所提供的技术路线适用性广，适合合成所有侧链对碱稳定的α -非天
然氨基酸；(2)本发明所采用的原料便宜，容易购买，成本低；(3)本发明中涉及的反应条件均比较温和，易于操作和放大；(4)本发明中α-非天然氨基酸的手性可以由手性配体控制，光学纯度高，目标产 物的 e. e%> 97%。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。以S型配体为例描述 以下反应，对本发明的具体实施方式
作进一步详细描述。实施例1手性配体的合成
手性配体如下所示D2中η = 2，其余η = 1 ；
<formula>formula see original document page 8</formula>按照以下方式制备手性配体1)合成A2的反应式如式1所示
<formula>formula see original document page 8</formula>用700ml异丙醇在加热到55 °C下，溶解145. 9gK0H(2. 6mol，3eq.)，待溶解完全 之后，加入溶解IOOg L-脯氨酸(0. 86mol, leq.)，再加入邻氯苄氯(1. 04mol, 1. 2eq.)，搅 拌，待薄层层析表明原料脯氨酸反应完成，用6N HCl调节PH到5-6，加二氯甲烷静置4h 之后过滤，滤饼用二氯甲烷洗干净，旋干滤液，用丙酮结晶，析出白色固体185. 37gAl，收率 89. 2%。核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D), δ :2· 08-2. 80 (m，4Η，)；3. 48 (m, 1H) ；3. 77 (m, IH,)； 4. 20 (m, 1H) ；4. 67,4. 51 (AB, J = 13. lHz，2H，) ；7. 66—8. 00 (m，3H)。用270ml CH2Cl2 溶解 31. Og Al，冰浴降温到 0°C，缓慢加入 27. OgPCl5(0. 13mol， leq.)和25.6g 2_氨基二苯甲酮(0. 13mol，leq.)，缓慢升温到40°C，薄层层析表明2_氨 基二苯甲酮反应完全，旋干溶剂，加丙酮析出白色固体30. 3gA2，收率55. 8 %。核磁共振氢 谱 IH NMR (CD30D), δ :1.73(m，lH) ；2. 04 (m, 1H) ；2. 33(m，lH) ；2. 57 (m, 1H) ；3. 50(m，lH)； 3. 77(m，lH) ；4. 55(m，lH) ；4. 59，4. 53 (AB，J = 17. 0Hz，2H) ；7. 50-8. 11 (m，12H)。
2)合成B2的反应式如式2所示
<formula>formula see original document page 9</formula>用700ml异丙醇在加热到55°C下，溶解145. 9gK0H(2. 6mol,3eq.)，待溶解完全之 后，加入溶解IOOg L-脯氨酸(0. 86mol, leq.)，再加入邻甲基苄氯(1. 04mol, 1. 2eq.)，搅 拌，薄层层析表明原料脯氨酸反应完成，用6N HCl调节PH到5-6，加二氯甲烷静置6h之后 过滤，滤饼用二氯甲烷洗干净，旋干滤液，用丙酮结晶，析出白色固体173gBl，收率91.8%。 核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D), δ :2· 08-2. 80 (m，7Η，)；3. 48 (m, 1H) ；3. 77 (m, IH,) ；4.20 (m， 1H) ；4. 67，4. 51 (AB, J = 13. 1Ηζ，2Η，) ；7. 66-8. 00 (m, 3H)。用270ml CH2Cl2 溶解 31. Og Bi，冰浴降温到 0°C，缓慢加入 27. OgPCl5(0. 13mol， leq.)和25.6g 2_氨基_5_甲基二苯甲酮(0. 13mol，leq.)，缓慢升温到40°C，薄层层析 表明到2-氨基-5-甲基二苯甲酮反应完全，旋干溶剂，加丙酮析出白色固体28gB2，收率 51.3%。核磁共振氢谱 IHNMR(CD30D)，δ :1.73(m，lH) ；2. 04(m，lH) ；2. 33(m，lH) ；2.45 (s， 3H) ；2. 57(m，lH) ；3. 50(m，lH) ；3. 77(m，lH) ；4. 55(m，lH) ；4. 59,4. 53 (AB, J = 17. OHz, 2H)； 7. 50-8. ll(m，12H)。3)合成C2的反应式如式3所示 用700ml异丙醇在加热到55°C下，溶解145. 9gK0H(2. 6mol,3eq.)，待溶解完全之 后，加入溶解IOOg L-脯氨酸(0. 86mol, leq.)，再加入邻甲基苄氯(1. 04mol, 1. 2eq.)，搅 拌，薄层层析表明原料脯氨酸反应完成，用6N HCl调节pH到5-6，加二氯甲烷静置6h之后过滤，滤饼用二氯甲烷洗干净，旋干滤液，用丙酮结晶，析出白色固体186g Cl，收率86.5%。 核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D), δ :2· 08-2. 80 (m，7Η，)； 3. 48 (m, 1H) ；3. 77 (m, IH,) ；4.20 (m， 1H) ；4. 67，4. 51 (AB, J = 13. 1Ηζ，2Η，) ；7. 66-8. 00 (m, 3H)。用270ml CH2Cl2 溶解 31. Og Cl，冰浴降温到 0°C，缓慢加入 27. OgPCl5(0. 13mol， leq.)和25.6g 2_氨基_5_氯二苯甲酮(0. 13mol，Ieq.)，缓慢升温到40°C，薄层层析 表明到2-氨基-5-氯二苯甲酮反应完全，旋干溶剂，加丙酮析出白色固体33g C2，收率 56.7%。核磁共振氢谱 IHNMR (CD30D) δ :1.73(m，lH) ；2. 04(m，lH) ；2. 33(m，lH) ；2.57 (m， 1H) ；2.65 (s，3H) ；3. 50(m，lH) ；3. 77(m，lH) ；4. 55(m，lH) ；4. 59,4. 53 (AB, J = 17. OHz, 2H)； 7. 50-8. ll(m，12H)。4)合成D2的反应式如式4所示
<formula>formula see original document page 10</formula>用900ml异丙醇在加热到55°C下，溶解216. 9gK0H(3. 9mol,5eq.)，待溶解完全之 后，加入溶解IOOg L-2-哌啶甲酸(0. 77mol, leq.)，再加入邻甲基苄氯(1. 04mol, 1. 2eq.)， 搅拌即可，薄层层析表明原料2-哌啶甲酸反应完成，用6N HCl调节pH到5-6，加二氯甲烷 静置6h之后过滤，滤饼用二氯甲烷洗干净，旋干滤液，用丙酮结晶，析出白色固体136gDl， 收率 70.1%。核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D), δ :2· 08-2. 80 (m，6Η，)；3. 48 (m, 1H) ；3. 77 (m, 1H, ) ；4. 20 (m, 1H) ；4. 67,4. 51 (AB, J = 13. IHz，2H，) ；7. 66—8. 00 (m，3H)。用270ml CH2Cl2 溶解 31. Og D1，冰浴降温到 0°C，缓慢加入 27. OgPCl5(0. 13mol， leq.)和25.6g 2_氨基二苯甲酮(0. 13mol，leq.)，缓慢升温到40°C，薄层层析表明2_氨 基二苯甲酮反应完全，旋干溶剂，加丙酮析出白色固体30gD2，收率49%。核磁共振氢谱IH NMR(CD30D) δ :1.73(m，lH) ；2. 04 (m, 1H) ；2.15(m，2H) ；2. 33 (m, 1H) ；2. 57 (m, 1H) ；3.50 (m， 1H) ；3. 77(m，lH) ；4. 55(m，lH) ；4. 59，4. 53 (AB，J = 17. 0Hz，2H) ；7. 50-8. 11 (m，12H)。实施例2过渡金属配合物的制备过渡金属配合物如下所示D3_Ni为η = 2，其余为η = 1 ；<formula>formula see original document page 11</formula>其中，A3-Ni、B3-Ni、C3_Ni、C3_Ni_2、D3_Ni为镍配合物，A3_Cu、B3_Cu、C3_Cu 为 铜配合物；A3-Zn为的锌配合物。按照以下方式制备上述镍配合物1)合成A3_Ni的反应式如式(5)所示
<formula>formula see original document page 11</formula> ( 5 ) 向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的500mL三口瓶中加入30. 30克A2，11. 93 克L-丙氨酸，38. 97克六水硝酸镍及160mL甲醇，搅拌得绿色溶液，滴加29. 90克氢氧化钾的80mL甲醇溶液，反应体系于50°C搅拌4小时后冷却至室温，用醋酸调节pH = 6，加入 200mL水稀释，抽滤，滤渣用甲醇重结晶得红色固体29. 39克A3_Ni，产率为81 %。核磁共 振氢谱 IH NMR(CD30D) δ 1. 61 (d，J = 7. ΟΗζ，3Η) ；2. 09 (m, 1H) ；2. 29 (m, 1H) ；2. 63 (m, 1H)； 2. 75 (m, 1H) ；3. 43 (m, 1H) ；3. 59-3. 77 (m，2H) ；3.94 (q，J = 7. OH, IH ζ) ；4. 32,4. 35 (AB, J =12. 5Ηζ，2Η) ；6. 65 (m, 2Η) ；6. 92 (m, 1H) ；7. 17(m，lH) ；7. 32-7. 57 (m，5H) ；7. 82(m，lH)； 8. 00(m,1H) ；8. 84 (s，1H)。2)合成B3_Ni的反应式如式(6)所示<image>image see original document page 12</image>( 6 )向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的500mL三口瓶中加入30克B2，22克L-苯 丙氨酸，37克六水硝酸镍及160mL甲醇，搅拌得绿色溶液，滴加30克氢氧化钾的SOmL甲醇 溶液，反应体系于60°C搅拌2小时后冷却至室温，用醋酸调节pH = 6，加入200mL水稀释，抽 滤，滤渣用甲醇重结晶得红色固体41克B3-Ni，产率为75%。核磁共振氢谱IHNMR(⑶30D) δ 1. 61(d, J = 7. 0Hz，3H) ；2. 09 (m, 1H) ；2. 29 (m, 1H) ；2. 56(s，3H) ；2. 63(m，lH) ；2.75 (m， 1H) ；3. 43 (m, 1H) ；3. 59-3. 77 (m，2H) ；3. 94 (q, J = 7. ΟΗζ, 1H) ；4. 32，4. 35 (AB，J = 12. 5Hz， 2H) ；6. 65(m，2H) ；6. 92(m，lH) ；7. 32—7. 57 (m，10H) ；7.82(m，lH) ；8. 00 (m, 1H) ；8.84 (s， 1H)。3)合成C3_Ni的反应式如式(7)所示
<image>image see original document page 12</image>向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的500mL三口瓶中加入30克C2，30克 甘氨酸，38克六水硝酸镍及160mL甲醇，搅拌得绿色溶液，滴加30克氢氧化钾的SOmL甲 醇溶液，反应体系于55 °C搅拌3小时后冷却至室温，用醋酸调节pH = 6，加入200mL水 稀释，抽滤，滤渣用甲醇重结晶得红色固体25克C3-Ni，产率为65%。核磁共振氢谱IH NMR(CD30D) δ :2.09(m，lH) ；2. 29 (m, 1H) ；2.36(s，3H) ；2. 63 (m, 1H) ；2. 75 (m, 1H) ；3. 43 (m,1H) ；3. 59-3. 77(m，2H) ；3. 94 (q, J = 7. 0Hz,2H) ；4. 32,4. 35 (AB, J = 12. 5Hz,2H) ；6.65 (m， 2H) ；6. 92 (m, 1H) ；7. 32-7. 57 (m, 5H) ；7. 82 (m, 1H) ；8. OO (m, 1H) ;8.84(s，lH)。4)合成D3_Ni的反应式如式(8)所示
<formula>formula see original document page 13</formula>向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的500mL三口瓶中加入30克Β2，11克 L-丙氨酸，50克六水硝酸镍及160mL甲醇，搅拌得绿色溶液，滴加29克氢氧化钾的SOmL 甲醇溶液，反应体系于50°C搅拌5小时后冷却至室温，用醋酸调节pH = 6，加入200mL 水稀释，抽滤，滤渣用甲醇重结晶得红色固体27克D3-Ni，产率为79%。核磁共振氢谱 IHNMR (CD30D) δ 1. 61 (d，J = 7· ΟΗζ，3Η) ；2. 09 (m, 1H) ；2. 29 (m, 1H) ；2. 63 (m, 1H) ；2. 75 (m, 1H) ；3. 13-3. 34(m，2H) ；3. 43(m，lH) ；3. 59-3. 77 (m，2H) ；3.94 (q，J = 7. ΟΗζ, 1H) ；4. 32, 4. 35 (AB, J = 12. 5Hz，2H) ；6. 65(m，2H) ；6. 92(m，lH) ；7. 17(m，lH) ；7. 32-7. 57 (m，5H)；
7.82 (m, 1H) ；8. 00 (m, 1H) ;8.84(s，lH)。5)合成C3-Ni_2的反应式如式(9)所示
<formula>formula see original document page 13</formula>向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的500mL三口瓶中加入30克B2，30克 L-谷氨酸，39克六水硝酸镍及160mL甲醇，搅拌得绿色溶液，滴加30克氢氧化钾的SOmL 甲醇溶液，反应体系于55°C搅拌3小时后冷却至室温，用醋酸调节pH = 4. 5，加入200mL 水稀释，抽滤，滤渣用甲醇重结晶得红色固体33克C3-Ni-2，产率为83%。核磁共振氢 谱 IH NMR(CD30D) δ 1. 56-1. 88 (m，4Η) ；2. 09(m，lH) ；2. 29 (m, 1H) ；2. 36 (m, 2H) ；2. 63 (m, 1H) ；2. 75 (m, 1H) ；3. 43 (m, 1H) ；3. 59-3. 77 (m，2H) ；3. 94 (q, J = 7. 0Hz,2H) ；4. 32,4. 35 (AB, J = 12. 5Hz,2H) ；6. 65(m，2H) ；6. 92 (m, 1H) ；7. 32-7. 57 (m，5H) ；7. 82 (m, 1H) ；8. 00 (m, 1H)；
8.84 (s，1H)。按以下方式制备铜配合物制备
1)合成A3_Cu的反应式如式(10)所示
<formula>formula see original document page 14</formula>
向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的500mL三口瓶中加入30克Α2，11克L-丙 氨酸，33克五水硫酸铜及160mL甲醇，搅拌得绿色溶液，滴加33克氢氧化钾的SOmL甲醇溶 液，反应体系于60°C搅拌3. 5小时后冷却至室温，用醋酸调节pH = 5，加入200mL水稀释，抽 滤，滤渣用甲醇重结晶得蓝色固体25克A3-Cu，产率为67%。核磁共振氢谱IH NMR(⑶30D) δ 1. 62(d, J = 7. 0Hz，3H) ； 2. 04 (m, 1H) ；2. 23 (m, 1H) ；2. 58(s，3H) ；2. 65(m，lH) ；2.79 (m， 1H) ；3. 47 (m, 1H) ；3. 53-3. 69 (m，2H) ；3. 94 (q, J = 9. 3Hz, 1H) ；4. 32，4. 35 (AB，J = 12. 5Hz， 2H) ；6. 64(m，2H) ；6. 92 (m, 1H) ；7. 36-7. 59 (m，10H) ；7.88(m，lH) ；8. 07(m，lH) ；8.86 (s， 1H)。2)合成B3_Cu的反应式如式(11)所示
<formula>formula see original document page 14</formula>
向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的500mL三口瓶中加入30克A2，22克 O
HOjVvnh2 33克五水硫酸铜及160mL甲醇，搅拌得绿色溶液，滴加33克氢氧化钾的 NH2O ,
80mL甲醇溶液，反应体系于50°C搅拌3小时后冷却至室温，用醋酸调节pH = 6，加入200mL 水稀释，抽滤，滤渣用甲醇重结晶得蓝色固体30克B3-Cu，产率为78%。核磁共振氢谱IH NMR(CD30D), δ :2. 04(m，lH) ；2. 16 (m, 1H) ；2. 23 (m, 1H)； 2. 58(s，3H) ；2. 65 (m, 1H) ；2. 79 (m, 1H) ；3. 47 (m, 1H) ；3. 53-3. 69 (m, 2H) ；3. 94(q, J = 9·3Ηζ，1Η) ；4. 32,4. 35 (AB, J = 12. 5Hz,2H) ；6.64(m，2H) ；6. 92 (m, 1H) ；7. 36-7. 59 (m， 10H) ；7. 88(m，lH) ；8. 07(m，lH) ；8. 86(s，lH)。3)合成C3-CU的反应式如式(12)所示<formula>formula see original document page 15</formula>(12)向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的500mL三口瓶中加入30克A2，21克 O 0'N
43克五水硫酸铜及160mL甲醇，搅拌得绿色溶液，滴加33克氢氧化钾的SOmL
NH2 , 甲醇溶液，反应体系于58°C搅拌4小时后冷却至室温，用醋酸调节pH = 5. 6，加入200mL 水稀释，抽滤，滤渣用甲醇重结晶得蓝色固体27克C3-Cu，产率为71%。核磁共振氢谱IH NMR(CD30D) δ :2.04(m，lH) ；2. 23 (m, 1H) ；2.58(s，3H) ；2. 65 (m, 1H) ；2. 79 (m, 1H) ；3. 47 (m, 1H) ；3. 53-3. 69(m，2H) ；3. 94 (q, J = 9. 3Hz, 1H) ；4. 32，4. 35 (AB，J = 12. 5Hz，2H) ；6.35 (m， 1H) ；6.64(m，2H) ；6. 92 (m, 1H) ； 7. 36—7. 59 (m，10H) ；7. 88(m，lH) ；8. 07 (m, 1H) ；8.33 (m， 1H) ；8.86 (s，1H)。按以下方式制备锌配合物A3-Zn，具体反应式见式(13)
<formula>formula see original document page 15</formula>向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的500mL三口瓶中加入30克A2，11克L-丙 氨酸，27克氯化锌及160mL甲醇，搅拌得绿色溶液，滴加29. 90克氢氧化钾的80mL甲醇溶 液，反应体系于50-60°C搅拌3小时后冷却至室温，用醋酸调节pH = 6，加入200mL水稀释， 抽滤，滤渣用甲醇重结晶得固体21克A3-Zn，产率为63%。核磁共振氢谱IHNMR(⑶30D) δ 1. 66 (d, J = 7. 0Hz, 3H) ；2. 19(m，lH) ；2. 34 (m, 1H) ；2.55(s，3H) ；2. 66 (m, 1H) ；2. 73 (m, 1H)； 3. 44 (m, 1H) ；3. 55-3. 79 (m，2H) ；3.98 (q，J = 4·0Ηζ，1Η) ；4. 36,4. 39 (AB, J = 8·5Ηζ，2Η)； 6. 65 (m, 2H) ；6. 92 (m, 1H) ；7. 37-7. 67 (m, 10H) ；7. 86 (m, 1H) ；8. 04 (m, 1H) ;8.87(s，lH)。实施例3 α-非天然氨基酸的制备1)合成α-非天然氨基酸A5的反应式如式(14)所示<formula>formula see original document page 16</formula>向250mL三口瓶中依次加入16. 35克A3_Ni，甲苯120mL，将反应体系置于冰浴中， 冷至0°C后，在氩气保护下加入4. 5克碘化钠、3. 6克氢氧化钠，搅拌1小时，于0°C滴加15. 8 克4-溴丁酸，在0°C反应5小时。薄层层析表明原料反应完全后，加冰淬灭反应，用醋酸中 和，二氯甲烷萃取(50mLX 5)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过夜。过滤，收集滤液，旋干后 得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得红色固体11. 7克A4，产率为45%。核 磁共振氢谱 IH NMR(CD30D) δ 1. 62 (d，J = 7. ΟΗζ，3Η) ；2. 04 (m, 1H) ；2. 16 (m, 1H) ；2. 23 (m, 1H) ；2.58 (s，3H) ；2. 65 (m, 1H) ；2. 79(m，lH) ；3.47(m，lH) ；3. 53—3. 69 (m，2H) ；3.94 (q，J =9·3Ηζ，1Η) ；4. 32,4. 35 (AB, J = 12. 5Ηζ,2Η) ；6.64(m，2H) ；6. 92 (m, 1H) ；7. 36-7. 59 (m， 10H) ；7. 88(m，lH) ；8. 07(m，lH) ；8. 86(s，lH)。向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的IOOmL三口瓶中依次加入19mL 3N盐酸 及19mL乙醇，搅拌下升温至70°C，滴加3. 50克A4的8mL乙醇溶液，加完后于70°C反应lh， 冷却至室温，将反应体系旋干，加入24mL浓氨水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，旋干后得 到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得0. 97克A5，产率为70%。核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D) δ :1.38(s，3H) ； 1. 5-2. 8(m,4H) ；2. 35(m，2H)。2)合成α-非天然氨基酸A5-2的反应式如式(15)所示<formula>formula see original document page 17</formula>(15)向250mL三口瓶中依次加入13克A3_Zn，DMFlOOmL，将反应体系置于冰浴中，冷至 0°c后，在氩气保护下加入4. 5克碘化钠3. 6克60%氢化钠，搅拌1小时，于0°C滴加15. 8 克4-溴甲基吡唑，在10°C反应4小时。薄层层析表明原料反应完全后，加冰淬灭反应，用醋 酸中和，二氯甲烷萃取(50mLX 5)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过夜。过滤，收集滤液， 旋干后得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得红色固体12. 6克A4-2，产率为 69%。核磁共振氢谱IH NMR(CD30D) δ :1.62(d，J = 7. 0Hz,3H) ； 2. 04 (m, 1H) ；2. 23 (m, 1H) ；2. 58(s，3H) ；2. 65(m，lH) ；2. 79 (m, 1H) ；3. 47(m，lH) ；3. 53-3. 69 (m，2H) ； 3.94 (q，J =9. 3Ηζ，1Η) ；4. 32，4. 35 (AB，J = 12. 5Hz，2H) ；6. 35 (m, 1H) ；6. 64(m，2H) ；6. 92(m，lH)； 7. 36-7. 59 (m, 10H) ；7. 88 (m, 1H) ；8. 07 (m, 1H) ；8. 33 (m, 1H) ；8. 86 (s, 1H)。向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的IOOmL三口瓶中依次加入19mL 3N盐酸 及19mL甲醇，搅拌下升温至70°C，滴加3. 50克A4-2的8mL甲醇溶液，加完后于70V反应 Ih,冷却至室温，将反应体系旋干，加入24mL浓氨水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，旋干后 得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得0. 85克A5-2，产率为67%。核磁共振 氢谱 IH NMR(CD30D) δ :1.61(s，3H) ;7.36(d，2H)。3)合成α-非天然氨基酸B5的反应式如式(16)所示<formula>formula see original document page 18</formula>
向250mL三口瓶中依次加入17克B3_Ni，二氧六环IlOmL,将反应体系置于冰浴 中，冷至0°c后，在氩气保护下加入4. 7克碘化钾、5. 6克正丁基锂，搅拌1小时，于0°C滴加 37. 8克对5-溴-1-戊炔，在5°C反应3小时。薄层层析表明原料反应完全后，加冰淬灭反 应，用醋酸中和，二氯甲烷萃取(50mLX 5)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过夜。过滤，收 集滤液，旋干后得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得红色固体18克B4，产 率为 64%。核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D) δ :1.61(d，J = 7. 0Hz，3H) ；2. 10-2. 34 (m，5H)； 2. 29 (m, 1H) ；2. 56(s，3H) ；2. 63 (m, 1H) ；2. 75 (m, 1H) ；2. 89 (s, 1H) ；2. 98(s，lH) ；3.43 (m， 1H) ；3. 59-3. 77(m，2H) ；3. 94 (q, J = 7. OHz, 1H) ；4. 32，4. 35 (AB，J = 12. 5Hz，2H) ；6.65 (m， 2H) ；6. 92 (m, 1H) ；7. 32-7. 57 (m, 10H) ；7. 82 (m, 1H) ；8. OO (m, 1H) ;8.84(s，lH)。向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的IOOmL三口瓶中依次加入19mL 1. 5mol/ L硫酸及19mL甲醇，搅拌下升温至70°C，滴加3. 50克B4的SmL甲醇溶液，加完后于70°C反 应lh，冷却至室温，将反应体系旋干，加入24mL浓氨水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，旋干 后得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得0. 89克B5，产率为71%。核磁共振 氢谱 IH NMR(CD30D) δ :1.46(m，2H) ；2. 10-2. 34 (m，4H) ；2. 89 (s, 1H) ；7. 20-7. 46 (m，5H)。4)合成α -非天然氨基酸C5的反应式如式(17)所示<formula>formula see original document page 19</formula>向250mL三口瓶中依次加入17克C3_Ni，重蒸四氢呋喃IOOmL,将反应体系置于冰 浴中，冷至0°c后，在氩气保护下加入4. 5克碘化钠3. 6克60%氢化钠，搅拌1小时，于0°C 滴加37. 8克对乙酸叔丁酯基苄溴，在0°C反应3小时。薄层层析表明原料反应完全后，力口 冰淬灭反应，用醋酸中和，二氯甲烷萃取(50mLX 5)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过夜。 过滤，收集滤液，旋干后得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得红色固体27 克 C4，产率为 56%。核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D) δ :1.32(s，9H) ；2. 09 (m, 1H) ；2.29 (m， 1H) ；2.36 (s，3H) ；2. 63(m，lH) ；2. 75(m，lH) ；3. 34(m，2H) ；3. 43(m，lH) ；3. 59—3. 77 (m， 2H) ；3.94 (q，J = 7. 0Hz，2H) ；4. 32，4. 35 (AB，J= 12. 5Hz，2H) ；6. 65(m，2H) ；6. 92 (m, 1H)； 7. 20-7. 57(m，9H) ；7. 82 (m, 1H) ；8. 00 (m, 1H) ;8.84(s，lH)。向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的IOOmL三口瓶中依次加入19mL 3N盐酸 及19mL甲醇，搅拌下升温至70°C，滴加3. 50克C4的8mL甲醇溶液，加完后于70°C反应lh， 冷却至室温，将反应体系旋干，加入24mL浓氨水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，旋干后得 到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得1. 68克C5，产率为64%。核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D) δ :1.32(s，9H) ；3.34(m，2H) ；3.41(s，2H) ； 7· 20-7. 46 (m，4H)。5)合成α -非天然氨基酸C5-2的反应式如式(18)所示<formula>formula see original document page 20</formula>向250mL三口瓶中依次加入15克C3_Cu，重蒸四氢呋喃IOOmL,将反应体系置于冰 浴中，冷至0°c后，在氩气保护下加入4. 5克碘化钠3. 6克60%氢化钠，搅拌1小时，于0°C 滴加22克对5-溴-1-戊烯，在5°C反应3小时。薄层层析表明原料反应完全后，加冰淬灭 反应，用醋酸中和，二氯甲烷萃取(50mLX 5)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过夜。过滤，收 集滤液，旋干后得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得蓝色固体27克C4-2， 产率为 56%。核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D) δ 1. 33 (m, 2Η) ； 1. 96-2. 10 (m，5H) ；2.23 (m， 1H) ；2.58 (s，3H) ；2. 65 (m, 1H) ；2. 79(m，lH) ；3. 47(m，lH) ；3. 53-3. 69 (m，2H) ；3.94 (q，J =9·3Ηζ，1Η) ；4. 32,4. 35 (AB, J = 12. 5Ηζ,2Η) ；5. 09(m，2H) ；5. 89 (m, 1H) ；6. 35 (m, 1H)； 6. 64(m，2H) ；6.92(m，lH) ；7. 36-7. 59 (m, 10H) ；7. 88 (m, 1H) ；8. 07 (m, 1H) ；8. 33 (m, 1H)； 8. 86 (s，1H)。向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的IOOmL三口瓶中依次加入19mL 3N盐酸 及19mL甲醇，搅拌下升温至70°C，滴加3. 50克C4-2的SmL甲醇溶液，加完后于70V反应 Ih,冷却至室温，将反应体系旋干，加入24mL浓氨水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，旋干后 得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得1. 7克C5-2，产率为58%。核磁共振 氢谱 IH NMR(CD30D) δ :1.33(m，2H) ； 1. 96-2. 10 (m，4H) ；5. 09(m，2H) ； 5. 89 (m, 1H) ；6.45 (d， 1H) ;8.05(d，lH)。6)合成α -非天然氨基酸C5-3的反应式如式(19)所示<formula>formula see original document page 21</formula>向250mL三口瓶中依次加入15克C3_Ni_2，重蒸四氢呋喃IOOmL,将反应体系置于 冰浴中，冷至0°c后，在氩气保护下加入4. 5克碘化钠3. 6克60%氢化钠，搅拌1小时，于 0°C滴加11克碘甲烷，在0°C反应3小时。薄层层析表明原料反应完全后，加冰淬灭反应， 用醋酸中和，二氯甲烷萃取(50mLX5)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过夜。过滤，收集滤 液，旋干后得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得蓝色固体13克C4-3，产率 为 73%。核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D) δ :1.62(d，J = 7. 0Hz,3H) ；2. 04 (m, 1H) ；2. 16 (m, 1H) ；2. 23(m，lH) ；2. 58(s，3H) ；2. 65(m，lH) ；2. 79(m，lH) ；3. 47(m，lH) ；3. 53—3. 69 (m， 2H) ；3. 94 (q, J = 9. 3Hz, 1H) ；4. 32，4. 35 (AB，J = 12. 5Hz，2H) ；6. 64(m，2H) ；6. 92 (m, 1H)； 7. 36-7. 59 (m, 10H) ；7. 88 (m, 1H) ；8. 07 (m, 1H) ；8. 86 (s, 1H)。向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的IOOmL三口瓶中依次加入19mL 3N盐酸 及19mL甲醇，搅拌下升温至70°C，滴加3. 50克C4-3的SmL甲醇溶液，加完后于70V反应 Ih,冷却至室温，将反应体系旋干，加入24mL浓氨水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，旋干后 得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得0. 67克C5-3，产率为74%。核磁共振 氢谱 IH NMR(CD30D) δ :1.38(s，3H) ； 1. 5-2. 8(m,4H) ;2.35(m，2H)。7)合成α -非天然氨基酸D5的反应式如式(20)所示<formula>formula see original document page 22</formula>(20)向250mL三口瓶中依次加入17克D3_Ni，重蒸四氢呋喃lOOmL，将反应体系置 于冰浴中，冷至0°c后，在氩气保护下加入4. 5克碘化钠3. 6克60%氢化钠，搅拌1. 5小 时，于0°C滴加11克碘甲烷，在5°C反应3小时。薄层层析表明原料反应完全后，加冰淬 灭反应，用醋酸中和，二氯甲烷萃取(50mLX5)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过夜。过 滤，收集滤液，旋干后得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得红色固体18克 D4，产率为 63%。核磁共振氢谱 IHNMR(CD30D) δ :1.61(d，J = 7. 0Hz，3H) ；2. 09(m，lH)；
2.29 (m, 1H) ；2. 63 (m, 1H) ；2. 75 (m, 1H) ；2. 85-3. 04 (m，2H) ；3. 13-3. 34 (m，2H) ；3. 43 (m, 1H)；
3.59-3. 77 (m，2H) ；3. 94 (q，J = 7. 0Hz，1H) ；4. 32，4. 35 (AB，J = 12. 5Hz，2H) ；6. 65(m，2H)；
6.92 (m, 1H) ；7. 11-7. 18 (m，4H) 7. 32-7. 57 (m，6H) ；7. 60 (d, 1H) ；7. 82 (m, 1H) ；8. 00 (m, 1H)； 8. 84 (s，1H)。向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的IOOmL三口瓶中依次加入19mL 3N盐酸 及19mL甲醇，搅拌下升温至70°C，滴加3. 50克D4的SmL甲醇溶液，加完后于70 V反应 lh，冷却至室温，将反应体系旋干，加入24mL浓氨水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，旋干后 得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得0.98克D5，产率为74%。核磁共振 氢谱 IH NMR(CD30D) δ :1.41(s，3H) ；2· 75-3. 10 (m，2H) ；7· 11-7. 18 (m，3H) ；7. 35 (d, 1H)；
7.60 (d, 1H)。8)合成α -非天然氨基酸C5-2的反应式如式(21)所示<formula>formula see original document page 23</formula>(21)向250mL三口瓶中依次加入17克C3_Ni，重蒸四氢呋喃IOOmL,将反应体系置于冰 浴中，冷至0°c后，在氩气保护下加入4. 5克碘化钠3. 6克60%氢化钠，搅拌0. 5小时，于 0°C滴加17. 8克5-溴-1-戊烯，在10°C反应1小时。薄层层析表明原料反应完全后，加冰 淬灭反应，用醋酸中和，二氯甲烷萃取(50mLX5)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过夜。过 滤，收集滤液，旋干后得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得红色固体23克 C4-2-1，产率为 89%。核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D) δ δ :1. 16-1. 35 (m，10Η) ； 1. 98 (m, 4H) ；3. 40 (m, 3H) ；3. 86 (d, 1H, J = 12. 9Hz) ；4. 52 (d, 1H, J = 12. 9Hz) ；4. 86-4. 96 (m, 2H)； 5. 66-5. 81 (m, 1H) ；6. 56-6. 58 (m, 2H) ；6. 85 (d, 1H, J = 7. 2Hz) ；7. 01-7. 42 (m, 8H) ；7. 77 (d, 1H, J = 8. 4Hz) ；8. 08 (d, 1H, J = 7. 5Hz)。向250mL三口瓶中依次加入23克C4_2_l，重蒸四氢呋喃IOOmL,将反应体系置于 冰浴中，冷至0°C后，在氩气保护下加入13克碘化钠3. 6克60%氢化钠，搅拌1小时，于 0°C滴加25. 7克8-溴-1-辛烯，在0°C反应5小时。薄层层析表明原料反应完全后，加冰 淬灭反应，用醋酸中和，二氯甲烷萃取(50mLX5)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过夜。过 滤，收集滤液，旋干后得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得红色固体8. 3克 C4-2-2，产率为 45%。核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D) δ δ 1. 16-1. 35 (m，22Η) ； 1. 98 (m, 8H) ；3. 40 (m,3H) ；3. 86 (d, 1H, J = 12. 9Hz) ；4. 52 (d, 1H, J = 12. 9Hz) ；4. 86-4. 96 (m，4H)； 5. 66-5. 81 (m, 2H) ；6. 56-6. 58 (m, 2H) ；6. 85 (d, 1H, J = 7. 2Hz) ；7. 01-7. 42 (m, 8H) ；7. 77 (d, 1H, J = 8. 4Hz) ；8. 08 (d, 1H, J = 7. 5Hz)。向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的IOOmL三口瓶中依次加入19mL 3N盐酸及19mL甲醇，搅拌下升温至75°C，滴加3. 50克C4-2-2的8mL甲醇溶液，加完后于75°C 反应lh，冷却至室温，将反应体系旋干，加入24mL浓氨水，用二氯甲烷萃取，合并有机相， 旋干后得到的粗产物用乙酸乙酯、石油醚为淋洗剂，硅胶剂柱层析得1. 68克C5-2，产率为 64%。核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D) δ 1· 25-1. 33 (m，10Η) ； L74(m，4H) ； 1. 98-2. 10 (m, 4H) ；5. 02-5. 07(m,4H) ； 5. 82(m，2H)。
9)合成α -非天然氨基酸C5-3的反应式如式(22)所示
<formula>formula see original document page 24</formula>
向250mL三口瓶中依次加入17克C3_Ni，重蒸四氢呋喃lOOmL，将反应体系置于冰 浴中，冷至0°c后，在氩气保护下加入4. 5克碘化钠3. 6克60%氢化钠，搅拌1小时，于0°C 滴加13克溴丙烯，在0°C反应1小时。薄层层析表明原料反应完全后，加冰淬灭反应，用醋 酸中和，二氯甲烷萃取(50mLX 5)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过夜。过滤，收集滤液， 旋干后得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得红色固体21克C4-3-1，产率为 93%。核磁共振氢谱 1HNMR(CD30D) δ δ 1. 16-1. 35 (m，6Η) ； 1.98(m，4H) ；3. 40(m，3H)； 3. 86 (d, 1H, J = 12. 9Hz) ；4. 52 (d, 1H, J = 12. 9Hz) ；4. 86-4. 96 (m, 2H) ；5. 66-5. 81 (m, 1H)； 6. 56-6. 58 (m, 2H) ；6. 85 (d, 1H, J = 7. 2Hz) ；7. 01-7. 42 (m，8H) ;7.77(d，lH，J = 8. 4Hz)； 8. 08 (d, 1H, J = 7. 5Hz)。向250mL三口瓶中依次加入21克C4-3-1，重蒸四氢呋喃IOOmL,将反应体系置于 冰浴中，冷至0°C后，在氩气保护下加入13克碘化钠3. 6克60%氢化钠，搅拌1小时，于 0°C滴加18. 9克5-溴-1-戊烯，在0°C反应6小时。薄层层析表明原料反应完全后，加冰 淬灭反应，用醋酸中和，二氯甲烷萃取(50mLX5)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过夜。过 滤，收集滤液，旋干后得到的粗产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得红色固体7. 6克 C4-3-2，产率为 54%。核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D) δ δ 1. 16-1. 35 (m，10Η) ； 1. 98 (m, 8H) ；3. 40 (m,3H) ；3. 86 (d, 1H, J = 12. 9Hz) ；4. 52 (d, 1H, J = 12. 9Hz) ；4. 86-4. 96 (m，4H)； 5. 66-5. 81 (m, 2H) ；6. 56-6. 58 (m, 2H) ；6. 85 (d, 1H, J = 7. 2Hz) ；7. 01-7. 42 (m, 8H) ；7. 77 (d, 1H, J = 8. 4Hz) ；8. 08 (d, 1H, J = 7. 5Hz)。向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的IOOmL三口瓶中依次加入15mL 5mol/ L盐酸及19mL甲醇，搅拌下升温至60°C，滴加3. 50克C4-2-2的8mL甲醇溶液，加完后于 600C反应2h，冷却至室温，将反应体系旋干，加入24mL浓氨水，用二氯甲烷萃取，合并有 机相，旋干后得到的粗产物用乙酸乙酯、石油醚为淋洗剂，硅胶剂柱层析得1.68克C5-3， 产率为 64%。核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D) δ :1.33(m，2H) ； 1.74(m，2H) ； 1. 96 (m, 2H)； 2. 26-2. 45 (m, 2H) ；5. 02-5. 07 (m, 4H) ；5. 82 (m, 2H)。
10)合成α -非天然氨基酸C5-2-2的反应式如式(23)所示
<image>image see original document page 25</image>向250mL三口瓶中依次加入17克C3_Ni，重蒸四氢呋喃IOOmL,将反应体系置于冰 浴中，冷至0°C后，在氩气保护下加入4. 5克碘化钠3. 6克60%氢化钠，搅拌1小时，于OV滴 加17. 8克5-溴-1-戊烯，在5°C反应1小时；补加3. 6克60%氢化钠，25. 7克8-溴-1-辛 烯，在5°C反应6小时。薄层层析表明原料反应完全后，加冰淬灭反应，用醋酸中和，二氯甲 烷萃取(50mLX 5)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过夜。过滤，收集滤液，旋干后得到的粗 产物用乙酸乙酯为淋洗剂，硅胶剂柱层析得红色固体9. 7克C4-2-3，产率为45%。核磁共 振氢谱 IH NMR(CD30D) δ δ 1· 16-1. 35 (m，20Η) ； 1.98(m，8H) ；3. 40 (m, 3H) ；3. 86 (d, 1H, J =12. 9Hz) ；4. 52 (d, 1H, J = 12. 9Hz) ；4. 86-4. 96 (m, 4H) ；5. 66-5. 81 (m, 2H) ；6. 56-6. 58 (m, 2H) ；6. 85 (d, 1H, J = 7. 2Hz) ；7. 01-7. 42 (m, 8H) ；7. 77 (d, 1H, J = 8. 4Hz) ；8. 08 (d, 1H, J = 7. 5Hz)。向带有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的IOOmL三口瓶中依次加入19mL 3N盐酸 及19mL甲醇，搅拌下升温至70°C，滴加3. 50克C4-2-2的8mL甲醇溶液，加完后于70°C 反应1. 5h，冷却至室温，将反应体系旋干，加入24mL浓氨水，用二氯甲烷萃取，合并有机 相，旋干后得到的粗产物用乙酸乙酯、石油醚为淋洗剂，硅胶剂柱层析得1.68克C5-2-2， 产率为 64%。核磁共振氢谱 IH NMR(CD30D) δ :1.29(m，4H) ； 1.74(m，4H) ；2. 18(m，4H)； 5. 02-5. 07 (m, 4H) ；5. 82 (m, 2H)。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰 也应视为本发明的保护范围。
权利要求
一种制备过渡金属配合物的方法，其中所述过渡金属配合物如通式3所示其中，n＝1或2；R3为-H、-R1或-R2；R4和R5分别为-Cl、-NO2，-CH3，-H，-OCH3中的一种或多种；Ar选自如式I所示的一种其中，R1、R2分别为脂肪性或芳香性的烃、酸、酯或醛酮；所述方法包括以下步骤1)将手性配体，α-氨基酸与过渡金属盐在碱性液体环境下于50～60℃反应2～5小时；其中，手性配体与α-氨基酸的摩尔比为1∶0.8～10，α-氨基酸与过渡金属盐的摩尔比为1∶1～5；2)反应液冷却至室温，调节pH值为4～6，加水稀释至反应液体积1.5～3倍后抽滤；3)滤渣用C1-C3醇重结晶，得到所述过渡金属配合物。FSA00000008795500011.tif,FSA00000008795500012.tif
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述手性配体如通式2所示<formula>formula see original document page 2</formula>(通式 2)其中，η = 1或2 ;R4和R5分别为-Cl、-NO2, -CH3, -H，-OCH3中的一种或多种；Ar选自 如式I所示的一种<formula>formula see original document page 2</formula>
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述α-氨基酸是α-位至少含有一个 氢原子的天然氨基酸或非天然氨基酸。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过渡金属盐为过渡金属的盐酸盐 或硝酸盐。
5.如权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述过渡金属是选自锌、铜、镍、铁、 铅、钼、锡中的一种；优选锌、铜、镍中的一种。
6.一种利用如权利要求1所述的过渡金属配合物制备手性α-非天然氨基酸的方法制 备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤1)将所述过渡金属配合物溶于有机溶剂，加入催化剂和碱，在碱性条件下与卤代物于 O 10°c进行催化反应，反应时间为1 6小时；其中所述过渡金属配合物、催化剂、碱和卤 代物的摩尔比为1 1 3 1 5 1 5;；2)反应液调整pH值为4 6，萃取，合并有机相，干燥，然后过滤，收集滤液，旋干，重结 晶，得到固体；3)将固体溶于甲醇或乙醇中，用1 5mol/L的盐酸或硫酸解络合，萃取，合并有机相， 旋干，然后硅胶柱层析得到手性α-非天然氨基酸；其中，所述手性α “非天然氨基酸如通式1所示<formula>formula see original document page 3</formula>(通式 1)其中Rl和R2分别为脂肪性或芳香性的烃、酸、酯或醛酮。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、 甲苯、DMF、二氧六环一种或几种；所述碱为氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、氢化钙、正丁基锂、叔 丁醇钾一种或几种；所述催化剂为碘化钠或碘化钾；所述步骤1)中，在加入商代物之前，先 将体系搅拌0. 5 1. 5小时。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述卤代物为Cl C12的 氯代物或溴代物或碘代物；优选Cl C12的溴代物。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)还包括反应完全后用冰淬 灭反应。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述解络合如下进行在 温度为60 75°C反应1 2小时；所述步骤3)还包括完成解络合后，将反应体系冷却至室温，旋干后加入摩尔数为过渡 金属配合物摩尔数3 5倍的浓氨水，然后萃取。
全文摘要
本发明涉及一种制备过渡金属配合物的方法以及利用该过渡金属配合物制备手性α-非天然氨基酸的方法。本发明利用α-氨基酸，手性配体和过渡金属制成的过渡金属配合物，然后将该过渡金属配合物在碱的作用下与卤代物反应，再经解络合回收手性配体，得到手性α-非天然氨基酸。本发明所述的方法适用性广，适合合成所有侧链对碱稳定的α-非天然氨基酸；且采用的原料便宜，反应条件温和，易于操作和放大；另外，本发明中手性α-非天然氨基酸的手性可由手性配体控制，光学纯度高，目标产物的e.e％＞97％。
文档编号C07C229/24GK101817773SQ201010101089
公开日2010年9月1日 申请日期2010年1月25日 优先权日2010年1月25日
发明者刘迎春, 张鹏, 王婷婷, 高源 申请人:北京欧凯纳斯科技有限公司