专利名称：一种制备2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法。
背景技术：
2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯是第四代氟喹诺酮类口服抗菌药“吉米沙星”(Gemifloxacin)的重要中间体，它还可用于合成其它含萘啶环的氟喹诺酮药物如托氟沙星、依诺沙星等。2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯又名2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-乙酰乙酸乙酯、氟氯烟酸酯、(2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-乙酸乙酯)、3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯。
2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的结构式如(I)所示
制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法很多，已公开的方法举例如下 (一)丙二酸单乙酯/正丁基锂法 以氟氯烟酸(2，6-二氯-5-氟烟酸)为原料，与氯化亚砜反应后生成2，6-二氯-5-氟烟酰氯，再与丙二酸单乙酯/正丁基锂反应，经酸水解得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)。该方法的收率达97.9％，但是，反应条件苛刻反应温度要求在-50℃；所用原料正丁基锂价格高并且使用时安全性差，难以工业化。
(二)丙二酸单乙酯钾/甲基氯化镁法 EP0449445A2公开了以氟氯烟酸为原料，生成酰氯化合物后，再与丙二酸单乙酯钾/甲基氯化镁反应，经酸水解得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)。总收率达61％。此法需制备格氏试剂且格氏反应安全性差；粗品须柱层析纯化，但柱层析纯化量小，不适宜工业化生产。
中国医药工业杂志，2007，38(10)694-695公开了以氟氯烟酸为原料，生成酰氯化合物后，再与丙二酸单乙酯钾和氯化镁/三乙胺反应，经酸水解后得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)。总收率达71％。此法，虽无需制备格氏试剂，但制备酰氯化合物环境污染严重，设备腐蚀严重；其产率还有待进一步提高。
(三)丙二酸二乙酯/乙醇镁或氯化镁法 精细化工中间体，2005，35(6)29-31公开了以氟氯烟酸为原料，生成酰氯化合物后，与丙二酸二乙酯/乙醇镁反应，经酸水解后得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)。总收率低，只有45％。此法应用较多，但具体操作步骤多且操作复杂；副反应多，影响产品纯度。
(四)Blaise法 CN1571771A公开了以氟氯烟腈(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈)为原料，与溴乙酸乙酯/金属锌反应得到中间体亚胺酯，无需分离直接经酸水解得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)。该专利报道的总收率为78％。该法与前述几种方法相比，收率相对较高；制备步骤少；无需制备酰氯，环境污染小；但是，经过本申请人按该专利公开的方法反复试验证明，此法的总收率很低、甚至得不到产品，产品中杂质较多，熔程很大(见对比例1，2)；多次试验还发现重现性也极差，很难实现工业化生产。因此，该方法尚需进一步提高收率及产品纯度，也需要提高该方法的重现性。
发明内容
本发明的目的是提供一种提高收率和纯度，更适合于工业化生产的制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法。
实现本发明目的的技术方案是一种制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法，以2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈为原料生成锌盐中间体，然后将锌盐中间体酸化生成亚胺酯中间体，经酸解制得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯，其特征在于，所述生成锌盐中间体时，所用的锌粉，在四氢呋喃和甲磺酸溶液中，回流搅拌1小时对锌粉进行活化，然后与2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈及溴乙酸乙酯反应； 所述将锌盐中间体酸化生成亚胺酯中间体时，其反应温度为0℃～10℃，pH值调至2～3，所生成的含亚胺酯中间体溶液，经萃取、蒸馏，分离出不含水的亚胺酯中间体油状液； 所述酸解是指酸催化醇解，其酸催化醇解指在不含水的亚胺酯中间体油状液中，加入无水乙醇溶剂溶解后，用氯化氢的无水乙醇溶液或浓硫酸，在20℃～30℃，对不含水的亚胺酯中间体油状液进行酸催化下的醇解； 所述锌盐中间体是3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯溴化锌盐； 所述亚胺酯中间体是3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯。
上述制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法，其具体操作步骤如下 ①生成锌盐中间体3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯溴化锌盐 将锌粉加入到四氢呋喃和甲磺酸溶液中，将混合物回流觉拌1小时对锌粉进行活化后，向上述混合物中加入2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈，接着在1小时内逐滴加入溴乙酸乙酯，加完之后，反应液再继续回流搅拌0.5～2小时，生成含锌盐中间体的反应液，备用； ②锌盐中间体酸化生成亚胺酯中间体3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯 将步骤①制得的含锌盐中间体的反应液冷却到0℃～10℃，加入1∶1的盐酸水溶液，调节溶液的pH值为2～3，将锌盐中间体酸化，生成的含亚胺酯中间体的反应混合液，再用二氯甲烷至少萃取两次，将亚胺酯中间体转入有机相，合并含亚胺酯中间体的有机相，减压蒸除有机溶剂，分离出不含水的亚胺酯中间体油状液，备用； ③制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯 在步骤②制得的不含水的亚胺酯中间体油状液中，加入无水乙醇溶剂溶解后，在20℃～30℃，逐滴加入氯化氢的无水乙醇溶液或浓硫酸，对不含水的亚胺酯中间体油状液进行酸催化醇解，反应溶液搅拌2～3小时，冷却后抽滤，得到固体粗品2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯，用冰冷却的体积比为7∶3的乙醇-水混合溶剂冲洗，得到2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯精品。
本发明的技术效果是本申请人发现，在CN1571771A公开的制备技术中，所形成的锌盐中间体和亚胺酯中间体的酯基的α位有吸电子基(＝C＝N-·ZnBr+、＝C＝NH)，该结构的有机化合物在酸性水溶液中很不稳定，极易发生酯基的水解，从而影响了最终产品2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的纯度和总收率以及制备技术的重现性。因此，本发明的技术方案采取以下方法进行改进①控制锌盐中间体进行酸化的温度(0℃～10℃)及反应液酸度(pH值为2～3)，这样提高了锌盐中间体转化为亚胺酯中间体的转化率，同时，避免了锌盐中间体酯基的水解副反应；②将含亚胺酯中间体反应液转化为不含水的亚胺酯中间体油状液并用无水乙醇溶剂溶解后，用氯化氢的无水乙醇溶液或浓硫酸使亚胺酯中间体油状液在无水环境下进行酸催化下的醇解，取代CN1571771A中用盐酸水溶液进行酸催化下的水解的制备技术，避免了亚胺酯中间体酯基的水解副反应的发生，从而不仅成功地获得了产品，而且获得了更高的收率，工艺的重现性好；③在生成锌盐中间体时，对所用锌盐进行1小时活化，有利于提高总收率。试验证明采用本发明技术方案，总收率可达88％～95％，产品纯度可达99％，熔点mp为68℃～70℃(分解)，而且试验重现性好，与CN1571771A制备技术的15％～25％的总收率和40％～60％的纯度，熔程为50℃～65℃(分解)以及在用盐酸水溶液对亚胺酯中间体进行酸水解时，不仅制得的2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯收率低，纯度差，甚至得不到产品相比，本发明的技术方案效果明显，具有实际工业应用价值。
具体实施例方式 以下结合实施例对本发明制备方法做进一步具体描述，但不局限于此。
实施例和比较例所用原料2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈为工业级，由济南奥德凯药业有限公司提供，其余化学物品或试剂均为化学纯，且均可从正常的商业途径获得。
实施例1制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)A 具体操作步骤如下 ①生成锌盐中间体3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯溴化锌盐(III) 将4.12g(63.2mmol)锌粉加入到60.0mL四氢呋喃和24.0mg甲磺酸溶液中，将混合物回流搅拌1小时对锌粉进行活化后，向上述混合物中加入8.0g(41.9mmol)2，6--二氯-5-氟-3-吡啶甲腈(II)，接着在1小时内逐滴加入8.8g(52.7mmol)溴乙酸乙酯。加完之后，反应混合物液再继续回流搅拌0.5～2小时生成含锌盐中间体(III)的反应液，备用，所涉及的主要化学反应如下式所示
②锌盐中间体(III)酸化生成亚胺酯中间体3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯(IV) 将步骤①制得的含锌盐中间体(III)的反应液冷却到0℃～10℃，加入1∶1的盐酸水溶液，调节溶液的pH值为2～3，将锌盐中间体(III)酸化，生成的含亚胺酯中间体(IV)的反应混合液，再用40mL二氯甲烷萃取两次，将亚胺酯中间体(IV)转入有机相，合并含亚胺酯中间体(IV)的有机相，减压蒸除二氯甲烷有机溶剂，分离出不含水的亚胺酯中间体(IV)油状液，备用，所涉及的主要化学反应如下式所示
③制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I) 在步骤②制得的不含水的亚胺酯中间体(IV)油状液中，加入40mL无水乙醇溶解后，在20℃～30℃，逐滴加入氯化氢的无水乙醇溶液6～7mL对不含水的亚胺酯中间体(IV)油状液进行酸催化醇解，反应溶液搅拌2～3小时，冷却后抽滤，得到固体粗品2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)，用冰冷却的体积比为7∶3的乙醇-水混合溶剂冲洗，得到2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)A精品，其收率为88％，纯度为99％，熔点mp为68℃～70℃(分解)，所涉及的主要化学反应如下式所示
实施例2制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)B 具体操作步骤如下 步骤①和步骤②与实施例1相同； 步骤③制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)时，用逐滴加入浓硫酸3～4mL进行酸催化醇解，代替实施例1中步骤③的逐滴加入氯化氢的无水乙醇溶液6～7mL进行酸催化醇解，其余均与实施例1步骤③相同，制得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)B精品，其收率为95％，纯度为99％，熔点mp为68℃～70℃(分解)。
实施例3制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)C 步骤①生成锌盐中间体(III)时，用回流搅拌0.5小时混合物对锌粉进行活化，代替实施例2步骤①中回流搅拌1小时混合物对锌粉进行活化，其余均与实施例2步骤①相同； 步骤②和步骤③均与实施例2相同，制得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)C精品，其收率为90％，纯度为99％，熔点mp为68℃～70℃(分解)。
对比例1按CN1571771A方法制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I) 具体操作步骤如下 ①制备锌盐中间体3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯溴化锌盐(III) 在1.03g(15.8mmol)锌粉中加入10.0mL四氢呋喃和6.0mg甲磺酸，回流搅拌混合物0.5小时(CN1571771A中未做时间的说明)，向混合物中加入2.0g(10.5mmol)2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈(II)，接着在1小时内逐滴加入2.27g(13.6mmol)溴乙酸乙酯，加完之后，反应混合物再回流搅拌0.5小时，反应生成含锌盐中间体3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯溴化锌盐(III)的反应液，备用； ②制备亚胺酯中间体3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯(IV) 将步骤①中制得的含锌盐中间体3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯溴化锌盐(III)的反应液冷却到0℃～10℃，加入10mL浓度为3mo l/L盐酸水溶液，反应生成含亚胺酯中间体3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯(IV)的反应液，备用，所涉及的主要化学反应如下式所示
③制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I) 将步骤②中制得的含有亚胺酯中间体3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯(IV)的反应液慢慢加热到室温，反应溶液搅拌2小时，得到的溶液在0℃至5℃保持2小时，然后将得到的固体进行过滤，用乙醇和水的溶剂混合物(7∶3，V/V)在0℃至5℃下进行冲冼，得到2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)，总收率为15％，纯度为40％，熔程为50℃～65℃(分解)，所涉及的主要化学反应如下式所示
对比例2按CN1571771A方法制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I) 具体操作步骤中，除步骤①在1.03g(15.8mmol)锌粉中加入10.0mL四氢呋喃和6.0mg甲磺酸，回流搅拌混合物0.5小时改为1小时外，其余均与对比例1相同，得到2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)，总收率为25％，纯度为60％，熔程为58℃～65℃(分解)。
以上试验证明，实施例1～3的产品总收率和纯度均明显高于对比例1和对比例2，证明本发明技术方案具有明显效果；对比例1和对比例2比较，证明锌粉中加入四氢呋喃和甲磺酸，回流觉拌混合物1小时对提高2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)的总收率和纯度有利。
试验证明，只要按本发明技术方案制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)，其总收率、产品纯度均可达到实施例1～3的水平，其重复率可达99％，故不赘述。
权利要求
1.一种制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法，以2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈为原料生成锌盐中间体，然后将锌盐中间体酸化生成亚胺酯中间体，经酸解制得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯，其特征在于，
所述生成锌盐中间体时，所用的锌粉，在四氢呋喃和甲磺酸溶液中，回流搅拌1小时对锌粉进行活化，然后与2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈及溴乙酸乙酯反应；
所述将锌盐中间体酸化生成亚胺酯中间体时，其反应温度为0℃～10℃，pH值调至2～3，所生成的含亚胺酯中间体溶液，经萃取、蒸馏，分离出不含水的亚胺酯中间体油状液；
所述酸解是指酸催化醇解，其酸催化醇解指在不含水的亚胺酯中间体油状液中，加入无水乙醇溶剂溶解后，用氯化氢的无水乙醇溶液或浓硫酸，在20℃～30℃，对不含水的亚胺酯中间体油状液进行酸催化下的醇解；
所述锌盐中间体是3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯溴化锌盐；
所述亚胺酯中间体是3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法，其特征在于，具体操作步骤如下
①生成锌盐中间体3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯溴化锌盐
将锌粉加入到四氢呋喃和甲磺酸溶液中，将混合物回流搅拌1小时对锌粉进行活化后，向上述混合物中加入2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈，接着在1小时内逐滴加入溴乙酸乙酯，加完之后，反应液再继续回流搅拌0.5～2小时，生成含锌盐中间体的反应液，备用
②锌盐中间体酸化生成亚胺酯中间体3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯
将步骤①制得的含锌盐中间体的反应液冷却到0℃～10℃，加入1∶1的盐酸水溶液，调节溶液的pH值为2～3，将锌盐中间体酸化，生成的含亚胺酯中间体的反应混合液，再用二氯甲烷至少萃取两次，将亚胺酯中间体转入有机相，合并含亚胺酯中间体的有机相，减压蒸除有机溶剂，分离出不含水的亚胺酯中间体油状液，备用；
③制备6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯
在步骤②制得的不含水的亚胺酯中间体油状液中，加入无水乙醇溶剂溶解后，在20℃～30℃，逐滴加入氯化氢的无水乙醇溶液或浓硫酸，对不含水的亚胺酯中间体油状液进行酸催化下的醇解，反应溶液搅拌2～3小时，冷却后抽滤，得到固体粗品2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯，用冰冷却的体积比为7∶3的乙醇-水混合溶剂冲洗，得到2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯精品。
全文摘要
本发明涉及一种制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法。以2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈为原料生成锌盐中间体3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯溴化锌盐，然后酸化为亚胺酯中间体3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯，经酸解制得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯，特点是其酸化为亚胺酯中间体的温度是0～10℃，pH是2～3，生成的亚胺酯中间体经萃取、蒸馏，分离出不含水的亚胺酯中间体油状液；其酸解是在无水乙醇溶剂中，在20～30℃用氯化氢的无水乙醇溶液或浓硫酸，对不含水的亚胺酯中间体油状液进行酸催化醇解。总收率88～95％，纯度99％，重现性好。
文档编号C07D213/61GK101774967SQ20101010133
公开日2010年7月14日 申请日期2010年1月27日 优先权日2010年1月27日
发明者陈文华, 刘巧云, 陶鑫, 郭亮 申请人:常州寅盛药业有限公司, 常州工程职业技术学院