氢溴酸樟柳碱的晶型c及其制备方法和用图
【专利摘要】本发明涉及氢溴酸樟柳碱的新晶型及其制备方法。本发明提供的氢溴酸樟柳碱的新晶型命名为晶型C。本发明的晶型稳定性好，溶解度和引湿性符合药用要求，并且制备工艺操作简单，成本低廉，对该药物的优化和开发具有重要价值。本发明提供的晶型可用于制备治疗偏头痛、血管性头痛、视网膜血管痉挛、缺血性视神经病变、神经系统炎症及脑血管所引起的急性瘫痪、震颤麻痹、抑郁症等药物的制剂。
【专利说明】
氢溴酸樟柳碱的晶型C及其制备方法和用途
技术领域
[0001 ]本发明涉及氢溴酸樟柳碱的新晶型及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]樟柳碱是从唐古特山茛菪植物中提取出的一种新抗胆碱能药，是我国首先分离的 胆碱受体阻断剂，临床上主要使用的是它的氢溴酸盐。氢溴酸樟柳碱可用于治疗偏头痛、血 管性头痛、视网膜血管痉挛、缺血性视神经病变、神经系统炎症及脑血管所引起的急性瘫 痪、震颤麻痹、抑郁症等，也可用于有机磷酸酯类农药中毒的解毒。临床使用樟柳碱制剂包 括片剂、注射剂和膜剂等，这些制剂在临床发挥积极治疗作用的同时也在稳定性、溶出速度 等方面存在一定的不足。樟柳碱结构如式(I)所示。
[0003
药物多晶型(drug polymorphism)是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状 态。多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方 面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。 因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，寻找和选择更具优势的晶型，是药物最初研 发以及上市药品后续研发的重要内容。
[0004] 现有技术CN1528304A公开了氢溴酸樟柳碱滴丸的制备方法，CN101219143B公开了 樟柳碱的治疗用途，CN1981762A公开了樟柳碱的一种药物组合物。现有技术中，公开了樟柳 碱相关的制剂制备方法和用途或药物组合物，但尚未有专利公开氢溴酸樟柳碱的晶型及其 制备方法。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供氢溴酸樟柳碱的一种新 晶型，命名为晶型C。
[0006] 本发明制备得到的新晶型稳定性好，引湿性和溶解度符合药用要求，且制备工艺 操作简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
[0007] 为解决以上技术问题，本发明技术方案如下。
[0008] 本发明提供的晶型c，其25 °C下的X射线粉末衍射图（CuKa辐射）在2theta值为 20.6° ±0.2°、25·7° ±0.2°、15.0° ±0.2°处具有特征峰。
[0009] 进一步地，晶型(：的乂射线粉末衍射图还在2也6七3值为19.9°±0.2°、16.3°±0.2°、 22.8° ±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
[0010]更进一步的，晶型(：的乂射线粉末衍射图还在2认6七&值为12.8°±0.2°、30.7°± 0.2°、28.1° ±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
[0011]优选地，晶型C，其25°C下的X射线粉末衍射图（CuKa辐射)在2theta值为20.6° 土 0.2°、25· 7° ±0.2°、15.0° ±0.2° 处具有特征峰，在 19.9° ±0.2°、16.3° ±0.2°、22· 8° 土 0.2°、12.8° ±0.2°、30.7° ±0.2°、28.1° ±0.2°处具有衍射峰。
[0012] 优选地，晶型C的X射线粉末衍射图基本与图1 一致。
[0013] 优选地，本发明提供的晶型C，其差示扫描量热分析曲线(DSC)显示在加热至94°C、 181°C、193°C附近分别开始出现吸热峰，在加热至101°C附近开始一个放热峰，其差示扫描 量热分析图基本如图2所示。
[0014] 优选地，本发明提供的晶型C，其热重分析图（TGA)显示，在加热至150°C时，具有约 8.0%的重量损失，其热重分析图基本如图3所示。
[0015] 本发明的另一个技术方案是提供一种氢溴酸樟柳碱晶型C的制备方法，晶型C是 通过反溶剂添加、缓慢挥发、缓慢降温、悬浮搅拌、气固渗透、气液渗透、高聚物诱导等方法 制备得到的。
[0016] 所述反溶剂添加法制备晶型C，是将氢溴酸樟柳碱的固体溶解在正溶剂中，再通过 逐滴添加反溶剂，收集所得固体得到。所述正溶剂包括但不限于甲醇、二甲亚砜、二甲基乙 酰胺、水;所述反溶剂包括但不限于丙酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、异丙醇、2-甲基四氢呋 喃、四氢呋喃、甲苯。
[0017] 所述缓慢挥发法制备晶型C，是将氢溴酸樟柳碱的固体溶解于醇类溶剂、水或醇类 溶剂与酮类溶剂、酯类溶剂、环醚类溶剂的混合溶剂、或水与酮类溶剂、酯类溶剂、环醚类溶 剂的混合溶剂中，在室温条件下缓慢挥发制备得到。
[0018] 所述醇类溶剂优选甲醇;所述酮类溶剂优选丙酮;所述酯类溶剂优选乙酸乙酯;所 述环醚类溶剂优选四氢呋喃。
[0019] 所述缓慢降温法制备晶型C，是将氢溴酸樟柳碱的固体溶解于正溶剂或正溶剂与 反溶剂的混合溶剂中，通过加热至50°c并缓慢降温至5°C，收集所得固体得到。所述正溶剂 优选甲醇、乙醇、水;反溶剂优选二氯甲烷、甲苯、异丙醇;所述正溶剂和反溶剂的混合溶剂 的体积比优选正溶剂:反溶剂为1:4~1:19。
[0020] 所述悬浮搅拌法制备晶型C，是将氢溴酸樟柳碱固体加入到二氯甲烷、二甲基乙酰 胺和二氯甲烷的混合溶剂、水与异丙醇的混合溶剂中，制成悬浊液，再通过在室温条件下搅 拌的方法制备得到。
[0021] 所述气固渗透法制备晶型C，是将装有氢溴酸樟柳碱固体的小瓶放置在装有正溶 剂的密封小瓶中，通过渗透的方法制备得到。所述正溶剂，优选水。
[0022]所述气液渗透法制备晶型C，是将氢溴酸樟柳碱的固体溶解在正溶剂中，制成澄清 溶液，并将装有澄清溶液的小瓶放置在装有反溶剂的密封小瓶中，通过渗透的方法制备得 至|J。所述正溶剂优选甲醇、水、二甲基乙酰胺;所述反溶剂优选1，4_二氧六环、二氯甲烷、甲 基异丁基酮。
[0023]所述高聚物诱导法制备晶型C，是通过将氢溴酸樟柳碱的固体溶解在正溶剂中，并 加入高聚物诱导析晶的方法缓慢挥发制备得到。所述正溶剂为：甲醇、乙醇、水。
[0024] 本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的氢溴酸樟柳碱晶型C的药用组 合物。一般是将治疗有效量的氢溴酸樟柳碱晶型C与一种或多种药用辅料混合或接触制成 药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
[0025] 更进一步的，本发明所述的药用组合物可用于制备治疗偏头痛、血管性头痛、视网 膜血管痉挛、缺血性视神经病变、神经系统炎症及脑血管所引起的急性瘫痪、震颤麻痹、抑 郁症等药物制剂中的用途。
[0026] 由于以上技术方案的实施，本发明提供的氢溴酸樟柳碱的晶型具有如下优点：本 发明制备得到的新晶型稳定性好，引湿性和溶解度符合药用要求，且制备工艺操作简单，成 本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
【附图说明】
[0027]图1为氢溴酸樟柳碱晶型C的XRPD图。
[0028]图2为氢溴酸樟柳碱晶型C的DSC图。
[0029] 图3为氢溴酸樟柳碱晶型C的TGA图。
[0030] 图4为氢溴酸樟柳碱晶型C稳定性试验前后的XRPD对比图（上图为晶型C放置在25 °C /60%RH条件下1周前的XRPD图，下图为晶型C放置在25 °C /60%RH条件下1周后的XRPD 图）。
[0031] 图5为氢溴酸樟柳碱晶型C稳定性试验前后的XRPD对比图（上图为晶型C放置在40 °C /75%RH条件下1周前的XRPD图，下图为晶型C放置在40 °C/75%RH条件下1周后的XRPD 图）。
[0032]图6为氢溴酸樟柳碱晶型C的DVS图。
[0033]图7为氢溴酸樟柳碱晶型C引湿性试验前后的XRH)对比图（上图为引湿性试验前的 XRPD图，下图为引湿性试验后的XRPD)。
【具体实施方式】
[0034] 以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。下述 实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施;所述的氢溴酸 樟柳碱的起始物通过市售的方法获得。在温度数值前面的术语"约"表示接近该温度值，一 般正负2°C。例如，"约50°C"包括48~52°C的范围。
[0035]未注明的实验条件为常规条件。
[0036]本发明中所用到的名词解释如下： XRPD :X射线粉末衍射； DSC:差示扫描量热分析； TGA:热重分析； DVS:动态水分吸附。
[0037]本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上 采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下： X射线反射参数:Cu，Κα; Κα? (A)：1.540598； Κα2 (A)：1.544426； Κα2/Κα1 强度比例:0·50; 电压:45千伏特(kV); 电流:40毫安培(mA); 发散狭缝：自动； 扫描模式:连续； 扫描范围：自3.0至40.0度； 取样步长:0.013度。
[0038]本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示 扫描量热分析(DSC)的方法参数如下： 扫描速率：l〇°C/min; 保护气体:氮气。
[0039]本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q500上采集。本发明所述的热重分析(TGA) 的方法参数如下： 扫描速率：l〇°C/min; 保护气体:氮气。
[0040] 本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司（Surface Measurementn Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下： 温度：25°C; 载气:氮气(流速为200毫升/分钟）； 单位时间质量变化:〇. 002%/分钟； 相对湿度范围：〇%RH-95%RH。
[0041] 实施例1~9 反溶剂添加法制备氢溴酸樟柳碱晶型C: 称取一定质量的氢溴酸樟柳碱固体，溶解于表1中一定体积的正溶剂中，逐滴加入反溶 剂。添加反溶剂后，若有固体析出，继续搅拌至有大量固体析出，离心收集固体，干燥;若没 有析出固体，则将溶液在室温下挥发至有固体析出，收集固体。表1中实施例所得的固体分 别标记为样品1~9,经检测，样品1~9均为氢溴酸樟柳碱晶型C。
[0042] 表 1
实施例10~15 缓慢挥发法制备氢溴酸樟柳碱晶型C: 称取一定质量的氢溴酸樟柳碱固体，溶解于表2中一定体积的溶剂中，将所得溶液放置 在室温下缓慢挥发，收集固体，表2中所得固体标记为样品10~15,经检测，样品10~15均为氢 溴酸樟柳碱晶型C。
[0043] 表 2 实施例16~19
缓慢降温法制备氢溴酸樟柳碱晶型C: 称取一定质量的氢溴酸樟柳碱固体，加入到表3中一定体积的溶剂中，得到悬浊液，在 50°C条件下磁力搅拌2小时，趁热过滤，得到50°C条件下的饱和溶液，将滤液置于生化培养 箱中以0.1°C/分钟的速率，从50°C降温至5°C后并在5°C保持恒温，以析出固体，若无固体析 出，将澄清溶液在室温下挥发。收集所得固体，表3中实施例所得的固体分别标记为样品16~ 19，经检测，样品16~19均为氢溴酸樟柳碱晶型C。
[0044] 表 3
实施例20~23 悬浮搅拌法制备氢溴酸樟柳碱晶型C: 称取一定质量的氢溴酸樟柳碱固体，加入到表4中一定体积的溶剂中，在室温条件下磁 力搅拌2天，离心，干燥，收集固体。表4中实施例所得的固体分别标记为样品20~23,经检测， 样品20~23均为氢溴酸樟柳碱晶型C。
[0045] 表 4
实施例30~32 高聚物诱导法制备氢溴酸樟柳碱晶型C: 称取一定质量的氢溴酸樟柳碱固体，溶解于表6中一定体积的溶剂中，将溶液置于称 有约1 mg高聚物混合物的小瓶中，放置于室温下缓慢挥发。收集固体，表5中实施例所得 的固体分别标记为样品30~32,经检测，样品30~32均为氢溴酸樟柳碱晶型C。
[0046] 表 5
高聚混合物A:聚乙烯吡咯烷酮一聚乙烯醇一聚氯乙烯一聚醋酸乙烯酯一羟丙基甲基 纤维素一甲基纤维素(等质量混合）； 高聚混合物B:聚己酸内酯一聚乙二醇一聚甲基丙烯酸甲酯一海藻酸钠一羟乙基纤维 素(等质量混合）。
[0047] 实施例33 氢溴酸樟柳碱晶型C的制备方法： 称取298.6 mg氢溴酸樟柳碱固体，加入5 mL体积比为1:19的水和异丙醇的混合溶剂 中，室温条件下搅拌2天，离心，干燥。收集固体，经检测，所得固体为晶型C。
[0048]本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表6所示。其XRPD图如图1，其DSC图 如图2,其TGA图如图3。
[0049]表 6 买施例34
氢溴酸樟柳碱晶型C的稳定性评估试验： 将本发明实施例33制备得到的晶型C放置在25°C/60%RH，40°C/75%RH条件下1周，测定 其父1^)和纯度。纯度测定方法如下:&〇111&8丨1(：18色谱柱，以0.2%磷酸-甲醇(90 :10)为 流动相，检测波长为210nm。精密量取本品15mg，置50ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻 度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供式品溶液1〇μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图。按峰 面积归一化法计算主成分峰含量。实验结果见表7所示。晶型C放置在上述两个条件下1周前 后的XRPD图分别如图4、图5(图4上图、图5上图为晶型C的放置前的XRPD图）。
[0050]表 7
结果表明，氢溴酸樟柳碱晶型C在25°C/60%相对湿度和40°C/75%相对湿度条件下，放 置1周晶型保持不变，本发明提供的氢溴酸樟柳碱晶型C具有良好的稳定性。
[0051 ] 实施例35 氢溴酸樟柳碱晶型C的引湿性研究试验： 取l〇mg氢溴酸樟柳碱晶型C进行动态水分吸附（DVS)测试，然后取样测XRPD。其DVS 如图6所示，引湿性试验前后XRPD对比如图7所示(上图为引湿性试验前的XRPD图，下图为 引湿性试验后的XRPD图）。
[0052] 结果表明，引湿性试验前后前后晶型未发生改变。
[0053] 实施例36 氢溴酸樟柳碱晶型C的稳定性研究试验： 取市售氢溴酸樟柳碱原料药(批号140903)，按实施例33方法制得氢溴酸樟柳碱晶型C (批号140903-1)。分别取批号140903及140903-1样品用固体药用高密度聚乙烯瓶包装，放 入同一药物稳定性试验箱，并调节温度为40°C，相对湿度为75%，放置6个月。分别于0月、1 月、2月、3月、6月取样并测定含量，测定方法如下:Kromasil C18色谱柱，以0.2%磷酸-甲 醇(90:10)为流动相，检测波长为210nm。精密量取本品15mg，置50ml量瓶中，用流动相溶解 并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供式品溶液1〇μ1，注入液相色谱仪，记录色 谱图。另精密称取氢溴酸樟柳碱对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算含量。测定结果 见表8。
[0054] 表 8
结果表明氢溴酸樟柳碱晶型C具有良好的稳定性。
[0055] 上述实施例仅限于说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让本领域技术人员能够 了解本发明的内容并据以实施，应该理解，这些实施例并不能够用来限制本发明的保护范 围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种氢溴酸樟柳碱的晶型C，其特征在于：其25°C下的X射线粉末衍射图（CuKa辐射） 在2也6七3值为20.6°±0.2°、25.7°±0.2°、15.0°±0.2°处具有特征峰。2. 根据权利要求1所述的氢溴酸樟柳碱的晶型C，其特征在于:其X射线粉末衍射图还在 2theta 值为 19.9° ±0.2°、16.3° ±0.2°、22.8° ±0.2° 中的一处或多处具有衍射峰。3. 根据权利要求1或2所述的氢溴酸樟柳碱的晶型C，其特征在于:其X射线粉末衍射图 还在2theta值为12.8° ±0.2°、30.7° ±0.2°、28.1° ±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。4. 根据权利要求1所述的氢溴酸樟柳碱的晶型C，其特征在于:其X射线粉末衍射图如 图1所示。5. -种氢溴酸樟柳碱的晶型C的制备方法，其特征在于，晶型C是通过溶液结晶法得 到的，所述溶液结晶法包括反溶剂添加法、缓慢挥发法、缓慢降温法、悬浮搅拌法、气固渗透 法、气液渗透法、高聚物诱导法。6. 根据权利要求5所述的反溶剂添加法，是将氢溴酸樟柳碱的固体溶解在正溶剂中，再 通过逐滴添加反溶剂，收集所得固体得到；所述正溶剂为甲醇、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、 水;所述反溶剂为丙酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、异丙醇、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲 苯;其中，当正溶剂是甲醇是，反溶剂不是甲苯。7. 根据权利要求5所述的缓慢挥发法，是将氢溴酸樟柳碱的固体溶解于醇类溶剂、水或 醇类溶剂与酮类溶剂、酯类溶剂、环醚类溶剂的混合溶剂、或水与酮类溶剂、酯类溶剂、环醚 类溶剂的混合溶剂中，在室温条件下缓慢挥发制备得到;所述醇类溶剂为甲醇;所述酮类溶 剂为丙酮;所述酯类溶剂优选乙酸乙酯;所述环醚类溶剂为四氢呋喃。8. 根据权利要求5所述的缓慢降温法，是将氢溴酸樟柳碱的固体溶解于正溶剂或正溶 剂与反溶剂的混合溶剂中，通过加热至50 °C并缓慢降温至5 °C，收集所得固体得到;所述 正溶剂为甲醇、乙醇、水;反溶剂为二氯甲烷、甲苯、异丙醇;所述正溶剂和反溶剂的混合溶 剂的体积比为正溶剂:反溶剂为1:4~1:19。9. 根据权利要求5所述的悬浮搅拌法，是将氢溴酸樟柳碱固体加入到二氯甲烷、二甲基 乙酰胺和二氯甲烷的混合溶剂、水与异丙醇的混合溶剂中，制成悬浊液，再通过在室温条件 下搅拌的方法制备得到。10. 根据权利要求5所述的气固渗透法制备晶型C，是将装有氢溴酸樟柳碱固体的小瓶 放置在装有正溶剂的密封小瓶中，通过渗透的方法制备得到。11. 所述正溶剂为水。12. 根据权利要求5所述的气液渗透法，是将氢溴酸樟柳碱的固体溶解在正溶剂中，制 成澄清溶液，并将装有澄清溶液的小瓶放置在装有反溶剂的密封小瓶中，通过渗透的方法 制备得到;所述正溶剂为甲醇、水、二甲基乙酰胺;所述反溶剂为1，4_二氧六环、二氯甲烷、 甲基异丁基酮。13. 根据权利要求5所述的高聚物诱导法制备晶型C，是通过将氢溴酸樟柳碱的固体溶 解在正溶剂中，并加入高聚物诱导析晶的方法缓慢挥发制备得到；所述正溶剂为甲醇、乙 醇、水。14. 一种药用组合物，其特征在于:包含如权利要求1至4中任意一项权利要求所述 的氢溴酸樟柳碱晶型C。
【文档编号】A61P9/10GK105906620SQ201610277763
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月1日
【发明人】刘昭华
【申请人】成都第制药原料药有限公司, 成都第一制药原料药有限公司