专利名称：：含有樟柳碱成分的防治晕车的贴剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及治疗恶心、暈动病或者眩暈的药物制剂，具体是一种含有樟柳碱成分的防治暈车的贴剂。
背景技术：
：暈动病即暈车病、暈船病、暈机病和由于各种原因引起的摇摆、颠簸、旋转、加速运动等所致疾病的统称。本病常在乘车、航海、飞行和其他运行数分钟至数小时后发生。初时感觉上腹不适，既有恶心、面色苍白，出冷汗，随即有眩暈、精神抑郁、唾液分泌增多和呕吐。可有血压下降呼吸深而慢、眼球震颠。严重呕吐引起水和电解质紊乱。症状一般在停止运行或减速后数十分钟和几小时内消失或减轻。亦有持续数天后才逐渐恢复，并伴有精神萎靡、四肢无力。重复运行或加速运动后，症状又可再度出现。但经多次发病后，症状反可减轻，甚至不发生。樟柳碱为抗胆碱药，由对抗震颤、解痉、平喘、抑制唾液分泌以及对抗有机磷农药中毒的作用，作用强度较阿托品及其他托品类抗胆碱药物为小。临床用于治疗血管性头痛、视网膜血管痉挛、中心性视网膜病变、脑血管病引起的急性瘫痪、一氧化碳中毒所致的中枢功能障碍、震颤、麻痹；支气管哮喘、暈动'病和有机磷农药中毒等。中国专利CN1222392公开的"治疗缺血性眼病的复方注射液"里含有氢溴酸樟柳碱或山莨菪碱、盐酸普鲁卡因、维生素B^和透明质酸。中国专利CN1365666A公开了"一种的复合物"治疗支气管哮喘和过敏性鼻炎的复合物"，其中包括胆碱能拮抗剂和盐酸普鲁卡因或利多卡因，二者的重量比为1:2-500,胆碱能受体拮抗既优选为樟柳碱及其盐山莨菪碱。该复合物表现了较强的平喘作用。中国专利CN1528304A公开了"氢溴酸樟柳碱滴丸及其制备方法"，通过应用超细粉碎和滴丸剂生产技术制成的氢溴酸樟柳碱滴丸，能够治疗血管性头痛、视网膜血管痉挛、中心性视网膜病变、脑血管病引起的急性瘫痪、一氧化碳中毒所致的中枢功能障碍、震颤、麻痹；支气管哮喘、暈动病和有机磷农药中毒等。中国专利CN1660095公开了"复方樟柳碱口服液制备方法及其用途"，其每1000份复方樟柳碱口服液中，含有氢溴酸樟柳碱l份和盐酸普鲁卡因2-500份，余量为去离子水。该口服液用于治疗缺血性眼病、缺血性心脏病、微循环障碍等疾病。樟柳碱用来防治暈动病，其效果显著。但是该药的治疗指数比较小，如果加大剂量，血中浓度偏大，会出现口干、复视，甚至中枢抑制等副作用。一般暈车药为口服，因为峰谷现象的存在，副作用比较明显。
发明内容本发明的目的提供一种长效、经过皮肤吸收的、携带使用方便的含有樟柳碱成分的防治暈车的贴剂。本发明的目的通过下述技术方案实现一种含有樟柳碱成分的防治暈车的贴剂，它由保护层、粘胶层、控释膜层、药物储库层和背衬层五层结构组成，其特征在于该制剂的组成为药物储库层中含樟柳碱或其与酸形成的盐10%~50%,促透剂0%~20%,其它为水溶性或非水溶性基质。粘胶层中含樟柳碱0%~30%,促透剂2%~20%,其它为压敏胶樟柳碱除了用在药物储库层外，也可以用在粘胶层，储库层中的樟柳碱含量占贴剂中樟柳碱的总含量的60%~100%，粘胶层的樟柳碱占贴剂中樟柳碱总含量的40%~0%。压镇胶材料为聚丙烯酸酯类、聚异丁烯类、硅橡胶类。背衬层为PET膜或无纺布，保护层为防粘处理后的PET膜，控释膜为EVA高分子膜。促透剂是氮酮类、丙二醇、油酸等物或其两种以上的混合物。本发明的工艺流程如下药物储库胶浆配制药库涂布—烘干—复合—半成品粘胶层胶浆配制粘胶层涂布—烘干—复I^T^^—内包装i成品<~外包装本发明的含樟柳碱成分的防治暈车的贴剂，形状可以是长方形、正方形、圆形、椭圆形、三角形或两种以上图形的组合；贴剂的总面积为lcm2~5cm2,每片含樟柳碱3mg~15mg。；贴剂贴于身体皮肤表面使用。本发明产品经质量检验，含量均匀，质量稳定，体外释放达到零级速率过程。为了更好地理解本发明的实质，下面通过试验及结果进行说明。体外释放度测定方法释放条件取本品6片，照《中华人民共和国药典》2005版(附录XD，第三法)进行，以500ml水为释放介质，温度32土0.5。C,转速100rpm。定点取样测定，每次取样5ml。含量测定条件HPLC法测定。色谱柱十八烷基键合硅胶柱，柱长25cm。流动相为0.2%十二烷基硫酸钠的甲醇溶液-O.Olmol丄-1磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH为3.5)(60:40)，流速0.5ml/min，检测波长210nm,对羟基苯甲酸丁酯为内标物用内标法进行定量。该制剂的体外累计释放曲线如图1所示。体外透皮测定方法透皮释放测定条件用改进的Fmnz扩散池进行测定，用裸鼠完整皮肤作为透过皮肤，以水为接受介质，温度32i0.5'C,转速100rpm，贴剂贴于皮肤的胶质层面，皮肤真皮面与接受介质紧密接触，定点取样测定，每次取样lml。含量测定条件同体外释放测定。体外累积透皮曲线如图2所示。通过图1、图2可看出，其直线回归的相关系数均在0.99以上，说明体外释放和体外透皮过程均符合零级速率过程，控制释放良好。我们又用大鼠、小鼠皮肤分别进行了体外透皮速率的测定，对同一批贴剂，其透皮速率和直线回归的相关系数都非常接近，说明该种类型的贴剂受个体差异影响较小，其体外透皮速率受制剂释放度控制良好，达到了制剂控释的设计目的。本发明的积极效果经皮给药制剂与常规给药方法相比，有其独特的优点。l)一次给药可以在长时间内使药物以恒定的速率进入人体内，类似于长时间的静脉滴注；2)避免了肝脏的首过效应和胃肠道因素的干扰与降解作用，减少了用药的个体差异；3)可维持恒定有效的血药浓度，避免了其它给药方法产生的血药浓度峰谷现象;4)使用方便，容易被患者接受。而且暈车暈船的用药有时效性,也就是乘客如果脱离了导致暈车暈船的环境后，再继续用药是没有必要的，应用贴剂来防治该病，可以在脱离暈车暈船的环境后，揭掉该药，不再继续用药，减少了不必要的用药，这是其他制剂所无法达到的。同时本发明的贴剂其体外释放过程为零级速率过程，体外透皮速率接近恒速。工艺稳定，重现性好，可持续贴用几天，粘贴性良好。具体实施例方式本发明的含樟柳碱成分的防治暈车的贴剂，可釆用通用的生产经皮给药制剂的工艺和设备生产，如涂布成型工艺、挤压成型工艺或喷洒成型工艺。下面结合实施例对本发明的含樟柳碱贴剂作详细的描述。在下述实施例中，所用的原料，均为巿售药用级。图l是体外累计释放曲线图。图2是体外累计透皮曲线图。实施例1:在符合制药要求的洁净条件下，按下表处方、工艺进行制备。实施例1处方组成原料药物储库层(％)粘胶层(％)樟柳碱82聚丙烯酸酯(U100)2016氮酮1.51a药库层与粘胶层的含药胶配制工艺①配胶前用环己烷溶解聚丙烯酸酯(uioo)使得固含量达到33%。，将樟柳碱过200目筛。②称取氮酮1.5克，过完200目條的樟柳碱8克，逐步加到60克聚丙烯酸酯(uioo)的环己烷溶液中，充分混合至均勻，得到药物储库层的含药压敏胶浆；称取l克氮酮，2克过完200目筛的樟柳碱，逐步加到48克聚丙烯酸酯(uioo)的环己烷溶液中，充分混合至均匀，得到粘胶层的含药压b贴片的制备工艺①将混配好的药物储库层胶浆均匀涂布在PET背衬膜上，涂布的湿胶厚度按照200um进行控制，干燥后，用EVA控释膜复合在药物储库层上，②将粘胶层压敏胶同法均匀涂布在PET保护膜上，千燥后，用上面步骤①中已涂布好的药库层将EVA控释膜面与PET粘胶面相向复合，得到五层结构的含药贴片。③按规定尺寸进行膜切、质检、包装。实施例2:以下接实施例2处方组成表。实施例2处方组成<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>a药库层与粘胶层的含药胶配制工艺①用50克环己烷溶解10克高分子聚异丁烯，用50克环己烷溶解5克低分子聚异丁烯，将二者混合在一起，搅拌均勻，得药库层的胶浆。②用40克环己烷溶解6克高分子聚异丁烯，用40克环己烷溶解6克低分子聚异丁烯，将二者混合在一起，搅拌均匀，得粘胶层的胶浆。③称取氮酮1.2克、1，2-丙二醇2.5克，过完200目筛的樟柳碱8克，逐步加到115克的药库层的胶浆中，充分混合至均匀，得到药物储库层的含药压敏胶浆；称取0.7克氮嗣，l克l,2-丙二醇，2克过完200目筛的樟柳碱，逐步加到92克粘胶层的胶浆中，充分混合至均匀，得到粘胶层的含药压敏胶浆。b贴片的制备工艺①将混配好的药物储库层胶浆均勻涂布在PET背衬膜上，涂布的湿胶厚度按照200um进行控制，干燥后，用EVA控释膜复合在药物储库层上备用；'②将粘胶层压敏胶同法均匀涂布在PET保护膜上，干燥后，用上面步骤①中已涂布好的药库层将EVA控释膜面与PET粘胶面相向复合，得到五层结构的含药贴片。③按规定尺寸进行膜切、筛选、质检、包装。使用方法本发明的贴片可贴于前臂、胸前或耳后皮肤部位使用，每贴可连续贴用5天。一般在乘车船(可能诱发暈动病的环境)前6小时贴用，在脱离可能诱发暈动病的环境后即可揭去。权利要求1、一种含有樟柳碱成分的防治晕车的贴剂，它由保护层、粘胶层、控释膜层、药物储库层和背衬层五层结构组成，其特征在于该制剂的组成为药物储库层中含樟柳碱或其与酸形成的盐10％～50％，促透剂0％～20％，其它为水溶性或非水溶性基质。粘胶层中含樟柳碱0％～30％，促透剂2％～20％，其他为压敏胶；配胶前，用环己酮调节胶浆的固含量到33％；分别按配方称取促透剂、樟柳碱，分别逐步加到含胶的环己酮溶液中，即得药物储库层药浆及粘胶层药浆；然后采用中药贴剂常规制备方法制得本发明的贴剂。2、根据权利要求1所述的含有樟柳碱成分的防治暈车的贴剂，其特征在于该制剂的组成为药物储库层中含樟柳碱或其与酸形成的盐27.1%,促透剂5.1%，其它为水溶性或非水溶性基质。粘胶层中含樟柳碱10.5%,促透剂5.3%,其他为压敏胶。3、根据权利要求1所述的含有樟柳碱成分的防治暈车的贴剂，其特征在于压敏胶材料包括聚丙烯酸酯类、聚异丁烯类、硅橡胶类。4、根据权利要求1所述的含有樟柳碱成分的防治暈车的贴剂，其特征在于，背衬层为PET膜或无纺布，保护层为防粘处理后的PET膜，控释膜为EVA高分子膜。5、根据权利要求1所述的含有樟柳碱成分的防治暈车的贴剂，其特征在于，促透剂是氣,类、丙二醇、油酸等物或其两种以上的混合物。全文摘要本发明公开了一种治疗晕动病的贴剂，属于治疗恶心、晕动病或者眩晕的药物。由五层结构组成保护层、粘胶层、控释膜层、药物储库层和背衬层。该制剂的组成为药物储库层中含樟柳碱10％～50％，促透剂0％～20％，其他为水溶性或非水溶性基质。粘胶层中含樟柳碱0％～30％，促透剂2％～20％，其他为压敏胶。。其中背衬层为PET膜或无纺布，保护层为防粘处理后的PET膜，控释膜为EVA高分子膜。贴剂的总面积为1cm<sup>2</sup>～5cm<sup>2</sup>，每片含樟柳碱3mg～15mg。本发明治疗晕车效果明显，使用方便，没有口服药的弊病，其体外释放达到零级速率过程。文档编号A61K31/46GK101199528SQ20061013029公开日2008年6月18日申请日期2006年12月15日优先权日2006年12月15日发明者涛梁,梁炳文,高建义申请人:天津市中宝制药有限公司