一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法，该方法包括：1)将N?环戊基?2?甲氧基?3?氰基?4?甲基?5?乙酰基?6?氧代哌啶?2?烯与N?[5?(1?哌嗪基)?2?吡啶基]胍在N,N?Mes咪唑盐存在下在进行接触反应得6?乙酰基?8?环戊基?5?甲基?2?[[5?(1?哌嗪基)?2?吡啶基]氨基]?5,6?二氢吡啶并[2,3?d]嘧啶?7(8H)?酮，所述接触反应的温度为85～100℃；2)将步骤1)得到的6?乙酰基?8?环戊基?5?甲基?2?[[5?(1?哌嗪基)?2?吡啶基]氨基]?5,6?二氢吡啶并[2,3?d]嘧啶?7(8H)?酮在脱氢促进剂存在下发生脱氢反应生成帕博西尼；该方法简单、条件温和并且能够提高收率、缩短反应时间短。
【专利说明】
一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 帕博西尼（Pa 1 boc i c 1 ib)，是由辉瑞公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/ 6)抑制剂，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的 一线治疗。临床显示，帕博西尼较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，是乳腺癌患者 的新希望，疗效获得突破。帕博西尼的化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌 嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d ]嘧啶-7 (8H)-酮，具体结构如下：
[0003]
[0004] 102008032157公开了一种帕博西尼的合成方法，该方法以2,4-二氯-5-溴和环戊 基胺为起始原料经过七步得到目标产物，具体合成路线如下：
[0005]
[0006]该合成方法路线长，其中第5步反应存在C1与Br的竞争反应，收率不高并且纯化困 难，反应条件要求也及其严格，另外，该方法两次Heck反应，贵重金属钯催化剂的使用也大 大提高了生产成本。
[0007] CN104447743B公开了一种帕博西尼的制备方法，该方法以2-乙酰基-2-丁烯酸甲 酯和丙二腈作起始原料，经环合、与卤代环戊烷亲核反应、然后与N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶 基]胍缩合，然后在硒酸钠存在下发生脱氢反应制得帕博西尼。尽管该方法为制备帕博西尼 提供了新的途径，但是该方法的总体收率还是较低，这主要是由于第三步与N-[5-(l-哌嗪 基)-2-吡啶基]胍缩合收率较低，另外该方法还存在反应温度高，反应时间长等问题。
[0008] 因此，本领域亟需一种简单、条件温和并且收率高的制备帕博西尼的方法。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于克服现有的制备帕博西尼的方法中步骤繁琐、产品收率低以及 条件苛刻、反应时间过长等缺陷，提供一种简单、条件温和并且收率高、反应时间短的制备 帕博西尼的方法。
[0010] 为了实现上述目的，本发明提供一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法，该 方法包括以下步骤：
[0011] D将式（1)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧代 哌啶-2-烯与式(II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]胍在式(M)所示的化合物存 在下在进行接触反应得式（III)所示的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[ [5-(1-哌嗪 基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮，所述接触反应的温度为85 ~100。。；
[0012] 2)将步骤1)得到的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨 基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮在脱氢促进剂存在下发生脱氢反应生成帕博 西尼；
[0013]
[0014] 在本发明中，在步骤1)中，式（I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲 基-5-乙酰基-6-氧代哌啶-2-烯与式(II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]胍、式 (M)所示的化合物的摩尔比为1:1.3~2.5:0.5~0.8。
[0015] 在本发明中，良好的溶剂有利于接触反应的顺利进行，在优选情况下，步骤1)中， 接触反应的溶剂为甲苯、DMF和1,4-二氧六环中的一种或多种，进一步优选为1,4-二氧六 环。
[0016] 在本发明中，采用合适的脱氢促进剂使得反应更加温和，例如在步骤2)中，脱氢反 应的温度为30~50°C，优选地，所述脱氢促进剂由二铬酸氢四吡啶合镍以及任选地氧化亚 铜组成，所述脱氢促进剂的用量可以为式（III)所示的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1_哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!〇-酮的重量的1.1 ~1.5倍。
[0017] 进一步优选地，在步骤2)中，脱氢反应的温度为30~35°C，所述脱氢促进剂由二铬 酸氢四吡啶合镍和氧化亚铜组成，二络酸氢四吡啶合镍与氧化亚铜的重量比为15~25:1。
[0018] 在本发明中，步骤2)的反应溶剂并没有特别限定，例如可以为DMF。
[0019] 在本发明中，还包括对步骤1)所得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[ [5-α-哌嗪 基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]啼啶-7(8H)_酮以及步骤2)所得帕博西尼进 行纯化的步骤，纯化的方法可以为本领域常规使用的方法，例如洗涤、重结晶等。
[0020] 尽管本发明的反应在普通条件下即可反应，为了避免空气等对反应得影响，进一 步提高反应收率和效率，所述接触反应和脱氢反应都在保护气体存在下进行，所述保护气 体为氮气、氦气或氩气。
[0021] 在本发明中，式(M)所示的化合物可以商购得到或者根据现有技术制备得到，制备 相关现有技术例如Angew · Chem ·，Int · Ed · 2004，43，6205、J · Am · Chem · Soc，2004 · 126，14370 等。
[0022] 在本发明中，作为脱氢催化剂的二铬酸氢四吡啶合镍（（Py)4Ni(HCr〇4)2，TPND)可 以商购得到或者通过现有技术进行制备，制备相关现有技术例如《无机化学学报》，2002，18 (10)，987-988〇
[0023] 在本发明中，反应中所用溶剂的量并没有特别的限定，可以为反应物总重量的3~ 15倍，例如在步骤1)中，溶剂的量可以为式（I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基- 4-甲基-5-乙酰基-6-氧代哌啶-2-烯与式（II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基] 胍以及式1所示的化合物的总重量的5~10倍。
[0024]在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于 2%〇
[0025]具体地，本发明的合成路线如下：
[0026]
[0027] 采用本发明提供的制备帕博西尼的方法，各步反应条件温和、收率大大提高，反应 速度也有所提高，并且操作步骤更加简单，更加适合工业化生产。
[0028] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。
[0030] 实施例1
[0031] -种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法，包括以下步骤：
[0032] 1)氮气保护下，将式（I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙 酰基-6-氧代哌啶-2-烯27.6g(100mmol)、式（II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶 基]胍35.2g(160mmol)、式(M)所示的化合物20.5g(60mmol)加入到300ml 1,4-二氧六环中 进行接触反应6小时，所述接触反应的温度为95°C，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇 重结晶，干燥得式（III)所示的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]_5,6-二氢吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!〇-酮37.68，收率为83.7%，纯度99.82% (HPLC面积归一法）。
[0033] 2)氮气保护下，将步骤1)得到的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)- 2-吡啶基]氨基]-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]啼啶-7(8H)_酮37 · 6g在48 · 9g脱氢促进剂存在下 DMF中发生脱氢反应2.5小时，脱氢反应的温度为35°C，所述脱氢促进剂由二铬酸氢四吡啶 合镍和氧化亚铜组成，二铬酸氢四吡啶合镍与氧化亚铜的重量比为20:1，反应结束将反应 液倾入水中，过滤，水洗，甲醇重结晶，干燥得帕博西尼34. lg，收率为97.1%，纯度99.90% (HPLC面积归一法）。
[0034]
[0035] 实施例2
[0036] -种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法，包括以下步骤：
[0037] 1)氮气保护下，将式（I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙 酰基-6-氧代哌啶-2-烯27.6g(100mmol)、式（II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶 基]胍41. lg(200mmol)、式(M)所示的化合物27.3g(80mmol)加入到300ml 1,4-二氧六环中 进行接触反应6小时，所述接触反应的温度为90°C，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇 重结晶，干燥得式（III)所示的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]_5,6-二氢吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!〇-酮37.58，收率为83.5%，纯度99.82% (HPLC面积归一法）。
[0038] 2)氮气保护下，将步骤1)得到的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)- 2-吡啶基]氨基]_5,6-二氢吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!1)-酮37.58在458脱氢促进剂存在下 DMF中发生脱氢反应3小时，脱氢反应的温度为30°C，反应结束将反应液倾入水中，过滤，水 洗，甲醇重结晶，干燥得帕博西尼33.7g，收率为96.2%，纯度99.87% (HPLC面积归一法）。
[0039] 所述脱氢促进剂由二铬酸氢四吡啶合镍和氧化亚铜组成，二铬酸氢四吡啶合镍与 氧化亚铜的重量比为25:1。
[0040] 实施例3
[0041] -种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法，包括以下步骤：
[0042] 1)氮气保护下，将式（I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙 酰基-6-氧代哌啶-2-烯27.6g(100mmol)、式（II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶 基]胍39.78(18〇1111]1〇1)、式(1)所示的化合物178(5〇1111]1〇1)加入到30〇11111，4-二氧六环中进 行接触反应7.5小时，所述接触反应的温度为85°C，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇 重结晶，干燥得式（III)所示的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]_5,6-二氢吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!〇-酮37.38，收率为82.9%，纯度99.82% (HPLC面积归一法）。
[0043] 2)氮气保护下，将步骤1)得到的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)- 2-吡啶基]氨基]-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮37.3g在48.5g脱氢促进剂存在下 DMF中发生脱氢反应2小时，脱氢反应的温度为40°C，反应结束将反应液倾入水中，过滤，水 洗，甲醇重结晶，干燥得帕博西尼33.6g，收率为96.7 %，纯度99.82% (HPLC面积归一法）。所 述脱氢促进剂由二铬酸氢四吡啶合镍和氧化亚铜组成，二铬酸氢四吡啶合镍与氧化亚铜的 重量比为15:1。
[0044] 实施例4
[0045] -种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法，包括以下步骤：
[0046] 1)氮气保护下，将式（I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙 酰基-6-氧代哌啶-2-烯27.6g(100mmol)、式（II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶 基]胍28.68(13〇1111]1〇1)、式(1)所示的化合物178(5〇1111]1〇1)加入到30〇11111，4-二氧六环中进 行接触反应6小时，所述接触反应的温度为100°C，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇重 结晶，干燥得式（III)所示的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡 啶基]氨基]_5,6-二氢吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!1)-酮35.3 8，收率为78.6%，纯度99.82% (HPLC面积归一法）。
[0047] 2)氮气保护下，将步骤1)得到的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)_ 2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮35.3g在53g脱氢促进剂存在下 DMF中发生脱氢反5小时，氢反应的温度为50°C，生成帕博西尼31g，收率为94.1%，纯度 99.75%(!^(：面积归一法）。所述脱氢促进剂为二铬酸氢四吡啶合镍。
[0048] 实施例5
[0049] -种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法，包括以下步骤：
[0050] 1)氮气保护下，将式（I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙 酰基-6-氧代哌啶-2-烯27.6g(100mmol)、式（II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶 基]胍55. lg(250mmol)、式(M)所示的化合物23.9g(70mmol)加入到300ml 1,4-二氧六环中 进行接触反应8小时，所述接触反应的温度为100°C，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇 重结晶，干燥得式（III)所示的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]_5,6-二氢吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!〇-酮35.68，收率为79.3%，纯度99.82% (HPLC面积归一法）。
[00511 2)氮气保护下，将步骤1)得到的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)- 2-吡啶基]氨基]-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮35.6g在46.3g脱氢促进剂存在下 DMF中发生脱氢反应7小时，脱氢反应的温度为35°C，生成帕博西尼31g，收率为93.2%，纯度 99.79% (HPLC面积归一法）。所述脱氢促进剂为二铬酸氢四吡啶合镍。
[0052] 实施例6
[0053] 如实施例1中的制备帕博西尼的方法，所不同的是，在步骤1)中，式Μ所示的化合物 的用量为3.4g(10mmol)，反应10小时，得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5，6_二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮35. lg，收率为78.2%，纯度 98 · 72% (HPLC面积归一法）。
[0054] 实施例7
[0055] 如实施例1中的制备帕博西尼的方法，所不同的是，在步骤2)中，二铬酸氢四吡啶 合镍与氧化亚铜的重量比为5 :1，脱氢反应3小时，得帕博西尼32.2g，收率为91.7 %，纯度 99 · 11 % (HPLC面积归一法）。
[0056] 对比例
[0057] 如实施例1中的帕博西尼的制备方法，所不同的是，在步骤1)中不使用式(M)所示 的化合物，接触反应12小时，得式（III)所示的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基）-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮20.5g，收率为 45.7 %，纯度90.69 % (HPLC面积归一法）。
[0058] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0059] 另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组 合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法，其特征在于，该方法包括W下步骤： 1) 将式（I)所示的化合物N-环戊基-2-甲氧基-3-氯基-4-甲基-5-乙酷基-6-氧代赃晚- 2-締与式（II)所示的化合物N-[5-(l-赃嗦基)-2-化晚基]脈在式(M)所示的化合物存在下 在进行接触反应得式（III)所示的化合物6-乙酷基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-赃嗦基)- 2-化晚基]氨基]-5,6-二氨化晚并[2,3-d]喀晚-7(8H)-酬，所述接触反应的溫度为85~100 。。 2) 将步骤1)得到的6-乙酷基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-赃嗦基)-2-化晚基]氨基]- 5.6- 二氨化晚并[2,3-d]喀晚-7(細)-酬在脱氨促进剂存在下发生脱氨反应生成帕博西尼；2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，式（I)所示的化合物N-环戊 基-2-甲氧基-3-氯基-4-甲基-5-乙酷基-6-氧代赃晚-2-締与式（II)所示的化合物N-[5- (1-赃嗦基)-2-化晚基]脈、式(M)所示的化合物的摩尔比为1:1.3~2.5:0.5~0.8。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，接触反应的溶剂为甲苯、DMF 和1,4-二氧六环中的一种或多种，优选为1,4-二氧六环。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，脱氨反应的溫度为30~50°C， 所述脱氨促进剂由二铭酸氨四化晚合儀和任选地氧化亚铜组成，所述脱氨促进剂的用量为 式（III)所示的化合物6-乙酷基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-赃嗦基)-2-化晚基]氨基]- 5.6- 二氨化晚并[2,3-d]喀晚-7(細)-酬的重量的1.1~1.5倍。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，脱氨反应的溫度为30~35°C， 所述脱氨促进剂由二铭酸氨四化晚合儀和氧化亚铜组成，二铭酸氨四化晚合儀与氧化亚铜 的重量比为15~25:1。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触反应和脱氨反应都在保护气体存 在下进行，所述保护气体为氮气、氮气或氣气。
【文档编号】C07D471/04GK105906622SQ201610319209
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月13日
【发明人】王传秀
【申请人】青岛云天生物技术有限公司