一种帕博西尼的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种帕博西尼(Palbociclib，I)的制备方法，其制备步骤包括：通过易得原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮(II)与乙酰乙酸酯(III)发生环合反应生成6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(IV)；该中间体(IV)与卤代环戊烷(V)发生取代反应生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)；中间体(VI)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(VII)发生缩合和水解反应制得帕博西尼(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【专利说明】一种帕博西尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种 可能用于治疗乳腺癌的药物帕博西尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 帕博西尼（Palbociclib)是由辉瑞（Pfizer)公司开发的一种细胞周期依赖性激 酶（CDK4/6)抑制剂，2013年4月获得美国FDA的"突破性疗法"资格。由于其III期临床 上的良好表现，辉瑞公司于2014年8月向美国FDA提交上市申请，并获得优先审查资格，用 于雌激素受体阳性（ER+)和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。 该药的研宄成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要的新选择。因该药还不具有标准的 中文译名，故本 申请人:在此将其音译为"帕博西尼"。
[0003] 帕博西尼（Palbociclib，I)的化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲 基-2-[[5-(1-哌嗪基）-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮，其结构式为：
[0004]
【权利要求】
1. 一种帕博西尼（I)的制备方法，
其制备步骤包括：1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶）乙酮与乙酰乙酸酯发生环合反应 生成6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮；6-乙酰基-5-甲 基-2-取代基_吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮与卤代环戊烷在缚酸剂存在下发生取代反 应生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮；6-乙 酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮与4-(6-氨基-吡 啶-3-基）_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯发生缩合和水解反应制得帕博西尼（I)。
2. 如权利要求1所述帕博西尼（I)的制备方法，所述环合反应原料1-(4-氨基-2-取 代基-5-嘧啶）乙酮中的取代基为氟、氯、溴、碘、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；所述环合反 应原料乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙 酰乙酸烯丙酯或乙酰乙酸苄酯；所述环合反应原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶）乙酮 与乙酰乙酸酯的投料摩尔比为1 : 1.0-2. 0。
3. 如权利要求1所述帕博西尼⑴的制备方法，所述取代反应原料6-乙酰 基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮与卤代环戊烷的投料摩尔比为 1 : 1.0-2. 0;其中卤代环戊烷中的卤素为氟、氯、溴或碘。
4. 如权利要求1所述帕博西尼（I)的制备方法，所述取代反应的缚酸剂为碳酸铯、碳酸 钾、碳酸锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。
5. 如权利要求1所述帕博西尼（I)的制备方法，所述取代反应的溶剂为二氯甲烷、氯 仿、1，2_二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯或二氧六环。
6. 如权利要求1所述帕博西尼（I)的制备方法，所述缩合反应的原料6-乙酰基-8-环 戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮与4- (6-氨基-吡啶-3-基）-哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯发生缩合的投料摩尔比为1 : 0.5-1. 4。
7. 如权利要求1所述帕博西尼（I)的制备方法，所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
8. 如权利要求1所述帕博西尼（I)的制备方法，所述缩合反应的温度为50-150°C。
9. 如权利要求1所述帕博西尼（I)的制备方法，所述水解反应为酸性水解，所用酸为盐 酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟醋酸。
【文档编号】C07D471/04GK104496983SQ201410693091
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年11月26日 优先权日:2014年11月26日
【发明者】许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司