作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明为作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用，提供一些如式(I)所示的四元环化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，用于治疗流感病毒感染的疾病。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物在制备治疗流感疾病药物中的用途。
【专利说明】作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用 发明领域
[0001] 本发明属于药物领域并且涉及用于治疗流感的化合物、所述化合物的组合物及其 用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以用于抑制神经氨酸酶。
[0002] 发明背景
[0003] 神经氨酸酶又称唾液酸酶，是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，它具有抗原 性们可以催化唾液酸水解，协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞，在流感病毒的 生活周期中扮演了重要的角色。在甲型流感病毒中，神经氨酸酶的抗原性会发生变异，这成 为划分甲型流感病毒亚型的依据，在目前已知的甲型流感病毒中共有9中不同的神经氨酸 酶抗原型。
[0004] 流感病毒神经氨酸酶的三维结构在20世纪80年代被确定后，成为抗病毒药物研 究的祀点，并在两种神经氨酸酶抑制剂zanamivir和oseltamivir的发现过程中起了重要 的作用。神经氨酸酶抑制剂通过对神经氨酸酶的作用而抑制流感病毒在机体内的扩散，达 到预防和治疗流感的目的。
[0005] 神经氨酸酶蛋白氨基酸残基的变化，是产生耐药性及新型病毒形成的一个重要根 源。近年来已有两种上市的神经氨酸酶抑制剂zanamivir和oseltamivir相继出现严重的 副作用和耐药性，因此新型的神经氨酸酶抑制剂的研发刻不容缓。
[0006] 本发明化合物是用于治疗患者流行感冒，该化合物选择性地抑制神经氨酸酶。 发明摘要
[0007] 本发明涉及一种四元环化合物和抗流感病毒的方法。本发明化合物或药物组合物 对流感病毒，特别是对流感病毒神经氨酸酶有很好的抑制作用。
[0008] -方面本发明涉及一种化合物，其为式（I)所示的化合物或如式（I)所示化合物 的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或 前药：
[0009]
【权利要求】
1. 一种化合物，其为式⑴所示的化合物或式⑴所示的化合物的立体异构体、几何异 构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中R1为H或k烷基； R2 为H或C( =NH)NH2 ; R3为H、烷基或-C( = 0) -CV6烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基 或叔丁基。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲酰基或乙 酰基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的结构：
或 它的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的 盐或前药。
5. -种药物组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的化合物及药学上可接受的载 体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其进一步地包含其他的抗流感的药物，其中所 述的抗流感药物为帕拉米韦、扎那米韦、奥司他韦、那尼纳米韦、法匹拉韦、金刚烷胺、金刚 乙胺、阿比多尔、利巴韦林、司他弗林、英加韦林（Ingavirin)、GR-217029或其组合。
7. 权利要求1-4任一项所述的化合物和权利要求5-6任一项所述的药物组合物在制备 药物中的用途，其中所述的药物用于有效抑制神经氨酸酶抑制剂。
8. 权利要求1-4任一项所述的化合物和权利要求5-6任一项所述的药物组合物在制备 药物中的用途，其中所述的药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的流感疾病。
【文档编号】C07C279/16GK104402754SQ201410693100
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月25日 优先权日:2014年11月25日
【发明者】张健存, 胡柏林, 唐昌华, 任青云, 张英俊 申请人:广东东阳光药业有限公司