一类新颖结构紫草宁酯作为表皮生长因子受体抑制剂的应用
【专利说明】一类新颖结构紫草宁酯作为表皮生长因子受体抑制剂的应 用 一：技术领域
[0001] 本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一类邻二羧酸保护氨基酸紫草宁酯及其 作为表皮生长因子受体（EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)抑制剂在肿瘤抑制方 面的应用。 二：【背景技术】
[0002] 紫草宁具有杀菌、消炎、抗氧化及肿瘤抑制活性。近年来研究表明，它在肿瘤抑制 研究方面具有很大潜力。因此，众多的研究人员以其为先导物，获得了大量结构新颖的高 效活性分子，如：YangFan等于 2006 年在《InternationalJournalofCancer》第 119 期pll84_1193 页发表的SH-7,ANewSynthesizedShikoninDerivative,ExertingIts PotentAnti-tumorActivitiesasaTopoisomeraseInhibitor(SH-7, 一种合成获得的 新型紫草宁衍生物通过拓扑异构酶发挥其有效的抗癌活性）文章表明，以紫草宁骨架进行 修饰的紫草宁衍生物对拓扑异构酶的抑制作用显著优于紫草宁，同时该衍生物能够抑制 S-180,SMMC-7721，BEL-7402以及PC-3四株癌细胞的生长，这说明该紫草宁酯在肿瘤抑制 方面具有很好的活性。
[0003] 本课题组在多年的研究过程中，获得了多系列紫草宁衍生物，并申请了相关专利 ： 紫草宁含氟羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用（【申请号】201110412497. 4)以及紫草宁 肉桂酸酯类衍生物及其合成方法和应用（【申请号】201210002020. 3)，发现了若干具有高效 肿瘤细胞抑制活性的功能分子。
[0004] 表皮生长因子受体（EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR)是近年来发现的 新抗癌活性靶点，它的磷酸化过度表达直接引发下游多个关键蛋白异常，使得细胞处于失 控状态，从而导致恶性肿瘤的产生。FizaSingh等于2003年在《CancerLetters》第200期 pll5_121 页发表的Shikoninmodulatescellproliferationbyinhibitingepidermal growthfactorreceptorsignalinginhumanepidermiscarcinomacells(紫草宁通过 作用于表皮生长因子受体信号转导途径调控肿瘤细胞增殖）文章表明，紫草宁可以作用于 表皮生长因子受体并上调或下调该通路相关蛋白的磷酸化，从而起到抑制肿瘤细胞生长的 作用，这一结果证明紫草宁可以作为表皮生长因子抑制剂起到抗癌作用。
[0005] 去甲斑蝥素（Norcantharidin，NCTD)是典型抗肿瘤药物，临床上用于治疗肝癌、 食道癌及胃癌，我们将苯丙氨酸（D-型，L-型，DL-型）或丙氨酸（D-型，L-型，DL-型）作 为桥连基团，希望将去甲斑蝥素及其结构类似物（邻苯二甲酸酐、环乙二酸酐）与紫草宁连 接获得结构新颖的活性功能分子，使得新结构分子在表皮生长因子活性位点形成强有力的 键合作用，进而阻止下游调控的发生，引起肿瘤的消亡。 三：
【发明内容】
[0006] 本发明以紫草宁为先导物，获得了16种新颖紫草宁酯表皮生长因子抑制剂。本发 明肿瘤抑制活性表明，该类功能分子对肿瘤细胞株MCF-7、HepG2以及HeLa具有显著抑制活 性，其中活性最优的为化合物10,其IC5tl值分别达到了 3.55iimol/mL、1.92iimol/mL、 1.26iimol/mL，其次为化合物 11，其ICstl值也达到了 2.55iimol/mL、5.35iimol/mL及 I. 93umol/mL〇
[0007] 本发明需要解决的问题是提供一类结构新颖的紫草宁酯作为EGFR抑制剂在肿瘤 抑制方面的应用。
[0008] 本发明的紫草宁酯结构式如式I所示：
【主权项】
1. 一类邻二羧酸保护氨基酸紫草宁酯，其结构式如下：
2. 权利要求1所述紫草宁酯，其特征是将等摩尔紫草宁和相应邻二羧酸保护氨基酸溶 解于二氯甲烷中，继续加入催化剂，TLC跟踪检测反应完全，经柱层析分离获得相应新颖结 构紫草宁酯类衍生物。
3. 权利要求1所述邻二羧酸保护氨基酸紫草宁酯类作为表皮生长因子受体 (EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR)抑制剂肿瘤治疗物中的应用。
【专利摘要】本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一类紫草宁酯及其作为表皮生长因子受体抑制剂的应用。通过合成手段，以苯丙氨酸和丙氨酸作为桥连基团，将去甲斑蝥素及其结构类似物(邻苯二甲酸酐、环乙二酸酐)与紫草宁连接，获得相应酯类衍生物，活性药效团的引入，使得新结构分子在表皮生长因子活性位点形成强有力的键合作用，进而阻止下游调控的发生，引起肿瘤的消亡。
【IPC分类】A61K31-4035, C07D209-48, A61K31-403, C07D491-18, C07D209-76, A61K31-407, A61P35-00
【公开号】CN104557960
【申请号】CN201310478312
【发明人】王小明, 杨永华, 石婧
【申请人】南京大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月15日