专利名称：L-刀豆氨酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种L-刀豆氨酸的合成方法。
背景技术：
一些L-刀豆氨酸的合成工艺已被公知，这从文献Bioorganic Chemistry, 1986， 14:157 162中得到阐述。分别以氨基保护的L-蛋氨酸 和L-高丝氨酸为原料，得到中间体N-苄氧羰基-L-高丝氨酸内酯，水解后 以丙基或苄基对羧基进行保护，在低温下与对甲苯磺酰氯反应得到 L-2-[(苄氧羰基)氨基]-4- (P-甲磺酰基)丁酸丙酯，再与苯并异羟基肟酸 反应得到L-2-[(苄氧羰基)氨基]-4-(苯甲酰胺氧基)丁酸丙脂，再进行水 解得到L-副刀豆氨酸，L-副刀豆氨酸形成铜盐后与氰胺反应得到L-刀豆氨 酸，总产率在35 41%。该方法反应条件苛刻，产率低。还有就是直接从刀 豆中提取L-刀豆氨酸如文献《化学试剂》，1982， 192 193、 Anal Biochem， 1977， 77: 149 151所描述。该方法存在步骤繁琐，提取时间长等问题，不 适宜工业化。
发明内容
本发明的目的是提供一种L-刀豆氨酸的合成方法，该方法步骤简便， 反应时间短，产率高，适宜工业化生产。
本发明是这样来实现的，其方法步骤为
1、将N-Cbz-L-蛋氨酸在碘乙酰胺为内酯化剂和L为引发剂存在下反 应，再在酸性条件下回流。此反应N-苄氧羰基-L-蛋氨酸与碘乙酰胺的配比为1: 1 2摩尔，更优选1:1 1.2摩尔，120. 01 0. 02g，反应温度38 70 。C，优选在40 60。C反应，反应时间62 80小时，优选70 72小时。
2、 将步骤l中得到的产物在碱性条件下发生水解后，与卤化物混合， 避光反应。碱性条件优选无机强碱如NaOH，卣化物优选丙基溴、苄氯，反 应时间40 50小时，反应温度20 6(TC。后再经调ra值、洗涤、减压蒸熘、 干燥等过程得到L-2-(苄氧羰基)氨基_4-羟基丁酸丙脂。
3、 将步骤2中得到产物溶于溶剂中与一定浓度的PBr3与溶剂组成的溶 液微沸4~8 h,经过洗涤、减压蒸馏等提纯后得到L-2-(苄氧羰基)氨基 -4-溴代丁酸丙脂。
4、 将步骤3中得到产物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在有机碱的碱性条件 下，DMF溶剂中，在60 10(TC，，反应8 12小时，反应液溶于碎冰中析出 固体，将所得固体在盐酸/乙醇中回流，再在盐酸中回流，旋去溶液得到L-副刀豆氨酸盐酸盐，溶于热的乙醇溶液，冷却析出晶体，醇洗得到L-副刀 豆氨酸。
5、 将L-副刀豆氨酸和氧化铜作用，生成其铜盐溶液，NaOH调节溶液 PH至9，与氨氰在催化剂催化下于25 50。C反应40 60小时，向溶液中通入 H2S气体5 10分钟，经过滤，蒸发浓縮。水/乙醇重结晶，析出晶体，乙醇 洗涤，过滤得到L-刀豆氨酸。
本发明所述的溶剂为二氯甲烷，PBr3的二氯甲烷溶液浓度为0. 5mol/L。
本发明所述的有机碱为三乙胺。
本发明所述的催化剂为ZnCl2。
本发明的技术效果是步骤简便，反应提取时间短，产率高，适宜工业化生产。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例，作进一步的说明。 实施例
1、 将N-苄氧羰基-L-蛋氨酸和碘乙酰胺按摩尔量配比为1: 1， 12的重
量为0.01g 0.02g，加入三口烧瓶中，并加入溶剂乙醇-水(l:l)， 50。C反应 72h。加入O. lmol/L的柠檬酸溶液，105'C恒温回流4h。回流液用乙酸乙酯 萃取，用0.5mol/L HC1，水，饱和NaCl洗涤，无水化2304干燥，真空旋转 蒸发除溶剂，粗品溶于乙酸乙酯/己烷(3:2,V/V)溶液，放入冰箱中过夜， 析出大量结晶，抽滤，干燥，得到白色针状晶体N-Cbz-L-高丝氨酸内酯。
2、 将N-Cbz-L-高丝氨酸内酯溶于乙醇中，并加入2 mol/LNaOH溶液 29'C磁力搅拌45min，后旋转蒸发除去溶剂，真空干燥。将干燥后的粘稠物 溶于DMF (无水MgS04干燥)中，避光下滴加丙基溴并搅拌，其中N-Cbz-L-高丝氨酸内酯与丙基溴的摩尔配比为1: 1.25， 60。C避光反应40h。乙酸 乙酯稀释，水，饱和NaHC03、饱和NaCl洗涤，无水N&S04干燥，过滤，蒸 溶剂，将得到无色液体过柱(乙酸乙酯正己垸二3:2，V/V)，得无色油状液， 冰箱中过夜凝固成白色凝固物，乙酸乙酯-正己垸(3:2)重结晶得到白色 晶体。
3、 上步产物加入装有温度计、恒压滴液漏斗、球形冷凝管的三口烧瓶 中，并加入CH2Cl2溶剂1。溶液升温到30°C，在剧烈搅拌下慢速滴加 0.5Lmol/LPBr3的CH2Cl2溶液，溶液微沸反应5 h得到橙黄色液体，乙酸乙 酯萃取，饱和NaHC03、饱和NaCl洗涤，无水^2504干燥，过滤后蒸除乙酸乙酯，得到黄色透明液体。
4、 N-羟基邻苯二甲酰亚胺，溶于DMF加热3(T4(rC并搅拌，加入上部产 物，边搅拌边滴加三乙胺，溶液立即变红棕色，滴加完毕反应液升温到80 "C后搅拌反应约10 h。冷却反应液至室温，过滤，将红棕色滤液倒入适量 碎冰中，析出固体，搅拌至冰融化，过滤，水洗，干燥得到白灰色固体， 将所得固体溶于乙醇-HC1 (1: 1)溶液中回流4h,脱除保护基，所得溶液 用旋转蒸发仪旋干溶剂，再加入5 mol/LHCl溶液回流6h，旋干溶剂。所得 剩余物溶于蒸馏水后，乙醚萃取，收集萃取液蒸去溶剂，得到副刀豆氨酸 盐酸盐，干燥。将副刀豆氨酸盐酸盐溶于热无水乙醇中，慢速加入无水三 乙胺调节溶液PH至7，有大量白色晶体从液相中析出。将析出的晶体无水 乙醇洗涤2次，真空干燥，得到白色晶体。
5、将L-副刀豆氨酸和Cu0溶于水后升温到IO(TC搅拌3-5分钟。后将混合 物在45。C剧烈搅拌2h，过滤，用lmol/LNaOH调节滤液PH至9，向溶液中 加入含氰胺和ZnCl2的水溶液，反应液在45'C下搅拌48h。反应结束后向溶 液中通入H2S气体大约6min，使溶液中的金属离子形成硫化物沉淀析出， 过滤除掉固体，得到黄色澄清过滤液，木炭脱色后，真空旋转蒸发进行浓 縮，对浓縮液用水/乙醇(1: 1)进行结晶和重结晶得到L-刀豆氨酸，或溶 于盐酸溶液后缓慢加入三乙胺调节溶液PH为8 9，析出白色晶体，乙醇洗 涤，得到L-刀豆氨酸。
权利要求
1. 一种L-刀豆氨酸的合成方法，其特征是方法步骤如下(1)将N-Cbz-L-蛋氨酸在碘乙酰胺为内酯化剂和在I2为引发剂存在下反应，反应温度40~60℃，反应时间70~72小时，柠檬酸酸性条件回流4小时；(2)将步聚1中得到的产物用NaOH处理后，除水，与羧基保护剂在溶剂DMF中50~80℃避光反应40~50小时，减压蒸馏除溶剂，然后用乙酸乙酯稀释，水，饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，过柱，得无色油状液，冰箱中过夜凝固成白色凝固物，乙酸乙酯-正己烷重结晶得到白色晶体；(3)将步聚2中得到的产物溶于溶剂中与一定浓度的PBr3与溶剂组成的溶液微沸反应4~8h，经过洗涤、减压蒸馏等提纯后得到L-2-(苄氧羰基)氨基-对-溴代丁酸丙脂；(4)将步骤3中得到产物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在有机碱的碱性条件下，DMF溶剂中，60~100℃，反应8~12小时，反应液溶于碎冰中析出固体，将所得固体在盐酸/乙醇中回流，再在盐酸中回流，旋去溶液得到L-副刀豆氨酸盐酸盐，溶于热乙醇溶液，冷却析出晶体，醇洗得到L-副刀豆氨酸；(5)将L-副刀豆氨酸和氧化铜作用生成其铜盐溶液，NaOH调节溶液PH至9，与氰胺在催化剂催化下25~50℃反应40~60小时，向溶液中通入H2S气体5~10分钟，经过滤，蒸发浓缩，水/乙醇重结晶，析出晶体，乙醇洗涤，过滤得到L-刀豆氨酸。
2、 根据权利要求书1所述的L-刀豆氨酸的合成方法，其特征是N-苄 氧羰基-L-蛋氨酸和碘乙酰胺按1:1-1. 2摩尔配比。
3、 根据权利要求书1所述的L-刀豆氨酸的合成方法，其特征是溶剂为 二氯甲烷，PBr3的二氯甲烷溶液浓度为0. 5mol/L
4、 根据权利要求书1所述的L-刀豆氨酸的合成方法，其特征是催化剂 为ZnCl2。
全文摘要
一种L-刀豆氨酸的合成方法，以N-Cbz-L-蛋氨酸为起始原料经内酯化、羧基保护、卤化、烷氧基胺化、胍基化等反应合成L-刀豆氨酸。本发明的技术效果是步骤简便，反应提取时间短，产率高，适宜工业化生产。
文档编号C07C291/00GK101284804SQ200810106820
公开日2008年10月15日 申请日期2008年4月25日 优先权日2008年4月25日
发明者张小林, 胡延雷, 艳 高 申请人:南昌大学