专利名称：：一种尼普洛尔的光学异构体及其制备方法、医药用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种尼普洛尔的光学异构体及其制备方法、医药用途，属于医药
技术领域：
。技术背景眼球内容物对眼球壁所施加的压力称为眼内压(简称眼压).维持正常视功能的眼压称正常眼压。在正常情况下，房水生成率，房'水排出率及眼内容物的体积处于动态平衡，这是保持正常眼压的重要因素，如果这三者的动态平衡失调，将出现病理性眼压.我国人正常眼压值绝大多数是在1.332,79kpa(1020mmHg)之间，超过3.19kpa(24mmHg)者为病理现象，介于Z79-3.132kpa(21-24mmHg)为可疑病理眼压.眼压高于统计学正常上限，但无可检测出的视盘和视野损害，房角开放，临床上称为高眼压症或可疑似青光眼。在40岁以上的人群中，约有7^的个体眼压超过21mmHg，大多数高眼压症经长期随访观察，并不出现视盘和视野损害，仅有大约10%的个体可能发展为青光眼。青光眼是指眼内压间断或持续升高的一种眼病.持续的高眼压可以给眼球各部分组织和视功能带来损害，如不及时治疗，视野可以全部丧失而至失明.青光眼是导致人类失明的三大致盲眼病之一，总人群发病率为1%,45岁以后为2%高眼压症或青光眼治疗首选药物，包括睫状肌麻痹剂点眼(和/或结膜下注射瞳孔散大剂)局部点P-受体阻滞剂、aproclonnidine(氨可乐定)、口服碳酸酐酶抑制剂.必要时可口服甘油和静脉输入甘露醇。P-受体阻滞剂，其降眼压效果甚至优于前列腺素类药物，可与縮瞳剂、肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂及前列腺素类药物联合应用，疗效更好，降眼压作用更大，尤其与肾上腺素能激动剂联合应用能获得更佳疗效。尼普洛尔是一种非选择性P受体和选择性al受体拮抗剂，它具有明显的降低眼内压作用，而没有显著的内源性拟交感活性，并不直接抑制心肌，也无局麻作用。通过减少房水产生、增加葡萄膜巩膜排出而降低眼压。(l)非选择性P受体拮抗剂。(2)选择性al受体拮抗剂，使眼部辐射肌收缩，瞳孔扩张，使房水流动通畅。(3)NO的供体。NO具有保护视神经的作用，本品为NO的供体，可在眼内释放NO，可促进视网膜神经节细胞轴突的生长，防止视神经的损害。与其他眼科用的洛尔类药物不同，本品不但有非选择性P受体拮抗作用，还具有选择性al受体拮抗作用的双重机制，可使房水的生成减少，流动通畅，不蓄积在眼中而降低眼压，此外近年来研究显示本品作为NO供体,'通过拮抗N-甲基-d天门冬氨酸而发挥其神经保护功能.。本品在眼内可使血管扩张，通过增加视网膜的血流而保护视网膜。尼普洛尔是一个含有两个手性碳原子的手性药物，目前研究的尼普洛尔为其消旋体。近20年以来随着药学研究工作的深入，已表明药物对映体的立体选择性的不同，使其与各受体的亲和力不同而导致药理作用的极大差异。如熟知的DL-(+-)合霉素的疗效仅为D(-)氯霉素的一半;普萘洛尔L-异构体的药物活性比D-异构体大100倍。利用"手性"技术，人们可以有效地将药物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，生产出具有单一定向结构的纯手性药物，从而让药物成分更纯，在治疗疾病时疗效更快、疗程更短。因此，手性药物的研究目前已成为国际新药研究的新方之一。
发明内容尼普洛尔化学名为3，4_二氢一8—[2—羟基_3-—2H—1—苯并吡喃，结构式如下(异丙基氨基)丙氧基1一3—硝基氧基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3位、2'为2个手性碳原子，也就是说尼普洛尔具有4个光学异构体，分别是(2'S，3R)、(2'S，3S)、(2'R，3R)、(2'R，3R)。药理研究表明，(2'S，3R)光学异构体在治疗高眼压症、青光眼相关疾病方面比其它三个异构体作用显著。(2'S，3R)—尼普洛尔可以是药学上可接受的药用盐或溶剂化物、水合物。本发明还提供了尼普洛尔(2'S，3R)光学异构体的制备方法以(3R)—3，4一二氢一8—羟基一3—硝基氧基一2H—1一苯并吡喃或其在8位羟基的衍生物为起始原料，先与R-縮水甘油或其衍生物縮合，最后用异丙基胺处理。反应可以用以下反应式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，X为卤素，Y为0H;或X为0H,Y为卤素或0Z,Z可以是H或取代的苯磺酰基、甲磺酰基等活性酯形式。本发明提供的尼普洛尔(2'S，3R)光学异构体能降低眼内压，可用于治疗高眼压症、青光眼。具体实施方式实施例l42gR—缩水甘油溶于750ml四氢呋喃，加入55.5g三乙胺，冷却到5'C,滴加121g3—硝基苯磺酰氯，滴加过程中保持内温在10'C以下。室温搅拌反应4h,过滤除去不溶物，滤液减压浓縮至干，残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶二次，得(2S)—3—(3—硝基苯磺酰氧基)—1，2—环氧丙垸68.lg,收率53%。[a]。=-2.9。(C=10,氯仿)。NMR(CDC13)S:2.57~2.90(m,2H),3.143.35(m，1H)，4.02~4.67(ra,2H),7.658.20(m，4H)。(3R)_3,4—二氢一8—羟基—3—硝基氧基—2H—1—苯并吡喃15g溶于160ml四氢呋喃中，冰浴冷却至05。C，缓慢加入2.4g70X氢化钠，搅拌0.5h。在l(TC以下滴加18.4g(2S)—3—(3—硝基苯磺酰氧基)—1，2—环氧丙垸和100ml四氢呋喃的溶液，然后升温至75'C反应2h。冷却至室温，过滤，滤液减压浓縮至干。残余物用200ml氯仿溶解，先后用100ml5X氢氧化钠溶液、100ml水洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，减压蒸干。所得粗品用丙酮一甲醇重结晶，得到白色晶体16.4g，收率86%，即(2'S，3R)—3，4—二氨一8—(2,3—环氧丙氧基)一3—硝基氧基_211—1一苯并吡喃。[(1]。=+24.6。(C-3,氯仿)。NMR(CDC13)S:2.672.94(m,2H)，2.993.41(m,3H),3.87~4.48(m,4H)，5.245.50(m,1H),6.516.88(m,3H)。'在反应瓶中加入80ml异丙胺、150ml无水乙醇，搅拌混合，然后加入7.8g(2'S，3R)—3，4一二氢一8—(2,3—环氧丙氧基)一3—硝基氧基一2H—l一苯并吡喃，升温至70"反应lh，减压蒸干。残余物用80ml氯仿溶解，用150mll.8^冰醋酸水溶液提取。提取液用40ml苯洗涤，用2N氢氧化钠调PH成碱性，200ml氯仿提取，水洗，无水硫酸镁干燥后浓縮至干。过氧化铝柱，氯仿洗脱，收集所需组分，蒸干。苯一正己烷重结晶，得白色固体8.1g，收率86%，g卩(2'S，3R)—尼普洛尔。[a]D=+16.0°(C=2，氯仿)。NMR(CDC13)S:1.05(d，6H)，2.173.42(m，7H)，3.844.10(m，3H)，4.114.46(m，2H),5.26~5.48(m，1H),6.55~6.92(m，3H)。实施例2按照实施例1的方法，以(3S)—3,4—二氢一8—羟基一3—硝基氧基一2H—l—苯并吡喃代替(3R)_3，4—二氢一8—羟基一3—'硝基氧基一2H—1一苯并吡喃，制备得到(2'S，3S)—尼普洛尔粗品。乙酸乙酯重结晶，收率78%。[a]D=-15.6。(C=2,氯仿)。NMR(CDC13)S:1.06(d，6H)，2.19~3.45(m，7H)，3.90~4.16(m,3H)，4.17~4.52(m，2H),5.27~5.51(m，1H),6.576.87(m，3H)。实施例3按照实施例1的方法，以S—縮水甘油代替R—缩水甘油，制备得到(2'R，3R)—尼普洛尔，乙酸乙酯重结晶，收率74%。[a]D=+15.9°(C-2,氯仿)。NMR(CDC13)S:1.08(d，6H)，2.213.44(m，7H)，3.904.16(m,3H)，4.184.57(m，2H)，5.275.51(m，1H)，6.636.97(m，3H)。实施例4按照实施例1的方法，以(3S)—3,4—二氢一8—羟基一3—硝基氧基一2H—1—苯并吡喃代替(3R)—3，4—二氢一8—羟基一3—硝基氧基一2H—1—苯并吡喃，以S—缩水甘油代替R—縮水甘油，制备得到(2'R,3S)_尼普洛尔，收率83%。[a]。=-16.4°(C=2，氯仿)。NMR(CDC13)S:1.11(d，6H)，2.253.48(m，7H),3.934.18(m，3H)，4.21~4.54(m，2H)，5.305.51(m,1H),6.50~6.85(m，3H)。实施例5在反应瓶中加入(3R)—3，4一二氢一8—羟基一3—硝基氧基一2H—l一苯并吡喃7g、R一环氧氯丙烷9.2g和叔丁基氯化铵0.7g，室温搅拌反应48h。冰盐浴冷却到-5(TC，滴加2.5g氢氧化钠一100ml甲醇溶液，滴毕后升温至室温反应2h。反应液用冰醋酸中和，减压浓缩至干。残余物用氯仿溶解，水洗，无水硫酸镁干燥后浓縮至干，得到粗品。过硅胶柱，氯仿洗脱，收集所需组分，蒸干。丙酮一正己烷重结晶，得(2'S,3R)—3,4_二氢一8—(2,3—环氧丙氧基)一3—硝基氧基一2H—l—苹并吡喃7.2g，收率81%。[a]D=+24.9°(C=3，氯仿)。NMR(CDC13)S:2.622.90(迈，2H)，2.973.43(m,3H)，3.93~4.52(m，4H),5.245.50(m，1H),6.616.98(m,3H)。在反应瓶中加入60ml异丙胺、120ml无水乙醇，搅拌混合，然后加入5.7g(2'S，3R)—3,4—二氢一8—(2，3—环氧丙氧基)一3—硝基氧基一2H—1—苯并吡喃，升温至7fTC反应lh，减压蒸干。残余物用60ml氯仿溶解，用120nill.8X冰醋酸水溶液提取。提取液用30ml苯洗漆，用2N氢氧化钠调PH成碱性，150ml氯仿提取，水洗，无水硫酸镁干燥后浓縮至干。过氧化铝柱，氯仿洗脱，收集所需组分，蒸干。苯一正己烷重结晶，得白色固体5.9g，收率83%，即(2'S，3R)—尼普洛尔。[a]D=+16.4°(C=2，氯仿)。NMR(CDC13)S:1.04(d，6H),2.193.40(m，7H)，3.844.10(m，3H),4,124.55(m,2H)，5.355.56(m，1H)，6.626.98(m,3H)。实施例6盐酸(2'S,3R)—尼普洛尔滴fe液(美帕洛尔)处方盐酸(2'S，3R)_尼普洛尔2.5g，磷酸氢二钠17.8g，磷酸二氢钾7.6g.氯化钠5.5g.苯扎氯铵0.5g.盐酸0.3g,注射用水加至1000ml。制备方法取热注射用水约800m1.加入苯扎氯铵.搅拌溶解，加入(2'S，3R)—尼普洛尔及处方中各成分，搅拌溶解.调节pH6.57.5,滤过，自滤器滤器上添加注射用水至全量，搅匀.分装即得.(理论容量5mL)。按相同方法可制备尼普洛尔另外三各异构体(2'S,3S)、(2'R,3R)、(2'R,3R)的滴眼液。实施例7药理实验1.高眼压模型建立及分组给药健康、成年雄性sD大鼠90只，体重200二300g。4%水合氯醛(1mL/100g)腹腔麻醉，1%利多卡因滴眼，将连接生理盐水瓶输液管的5号头皮针刺入前房，保持输液瓶与大鼠垂直高度150cm，此时眼内压为14.63kPa。眼底镜观察可见视网膜缺血苍白、水肿，眼头皮针底血流阻断，1530min后球结膜水肿苍白，眼球变得不透明14J。实验过程中，动物体温保持在3637^C，随时滴加生理盐水保持角膜湿润。模型建立完成拔掉头皮针，滴加1%氯霉素防止感染。将造模后的大鼠随机分为六组模型组、(2'S，3R)组、(2'S,3S)组、(2'R，3R)组、(2'R，3R)组及消旋体组，此外另取15只正常大鼠作为空白对照组。各给药组均一天给药2次，每次一滴。2.标本采集按预先分组在第3、5、7天分批断头处死大鼠，迅速摘除眼球，亚甲兰标记角膜上极及视神经短端。角膜上扎一小孔，浸润于4%中型甲醛中固定24h，将固定好的眼球通过角膜上极和视神经断端对称剖开眼球，梯度酒精脱水，浸蜡。常规石蜡包埋，连续4m切片，常规苏木精一伊红染色。采用摄像显微镜观察，计数高倍视野内视网膜节细胞数目并测量视乳头周围lmm处视网膜各层厚度。3.结果3.1.视网膜神经节细胞的观察单位视野内节细胞数见表l。表l视网膜节细胞数目比较(T土S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>!.视网膜各层厚度的观察各层厚度见表2、3、4。表2.IPL厚度比较(um，T±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表3INL厚度比较(um,T±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表4ONL厚度比较(ixm,T±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>权利要求1.一种尼普洛尔的光学异构体，其结构式如下，id="icf0001"file="S200810106514XC00011.gif"wi="36"he="30"top="37"left="60"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.权利要求1所述光学异构体的药学上可接受的药用盐或溶剂化物、水合物。3.含有权利要求1所述光学异构体的药用组合物，其特征在于，是以所述的光学异构体作为主要活性成分，与药学上可接受的载体混合形成的组合物。4.权利要求1所述光学异构体的制备方法以(3R)—3，4一二氢一8—羟基—3—硝基氧基—2H—1一苯并吡喃或其在8位羟基的衍生物为起始原料，先与R-縮水甘油或其衍生物縮合，最后用异丙基胺处理。5.权利要求1所述光学异构体可用于治疗高眼压症、青光眼。全文摘要一种尼普洛尔的光学异构体，其结构式如右，所述光学异构体的制备方法以(3R)-3，4-二氢-8-羟基-3-硝基氧基-2H-1-苯并吡喃或其在8位羟基的衍生物为起始原料，先与R-缩水甘油或其衍生物缩合，最后用异丙基胺处理。该光学异构体能降低眼内压，可用于治疗高眼压症、青光眼。文档编号C07D311/58GK101279966SQ20081010651公开日2008年10月8日申请日期2008年5月14日优先权日2008年5月14日发明者姚勇敢申请人:北京润德康医药技术有限公司