专利名称：诱导结晶法制备左旋丝氨酸和右旋丝氨酸的方法
技术领域：
本发明是一种手性有机化合物的制备方法，尤其是一种由外消旋丝氨酸制备左旋丝氨酸和右旋丝氨酸的方法。
背景技术：
丝氨酸，又名2-氨基-3-羟基丙酸。丝氨酸是一种含羟基的中性氨基酸，即其氨基和羧基数量相同。其分子结构中具有1个手性碳原子，即1个手性中心，因而具有一对对映体的存在，即右旋丝氨酸(D型丝氨酸)和左旋丝氨酸(L型丝氨酸)，其结构如下式 左旋丝氨酸 右旋丝氨酸丝氨酸是一种生糖氨基酸，在动物体内参与-SH及-OH的变换和嘌呤、嘧啶的生物合成，能转变为胆碱或磷脂成份。因此，丝氨酸系列产品(外消旋丝氨酸、右旋丝氨酸、左旋丝氨酸)不仅可用于食品和饲料添加剂，目前还被广泛应用于药物合成。如外消旋丝氨酸可用作合成氨基酸特效药；左旋丝氨酸作为重要的生化试剂和药剂，现今不仅用于生化研究，而且已作为第三代氨基酸输液的成份，并由于其特殊的湿润性而用于化妆品行业；左旋丝氨酸的衍生物如苄氧羰基-L-丝氨酸、对甲苯磺酰-L-丝氨酸、L-丝氨酸甲酯(乙酯)盐酸盐等被用作药品；右旋丝氨酸可作为合成D-环丝氨酸等药物的合成中间体，也可用于合成肽基因药。
已知的左旋丝氨酸和右旋丝氨酸的制备方法有以下几种(1)通过微生物作用，由DL-羟基甲基乙内酰脲生成N-氨基甲酰基-D-丝氨酸，然后水解，得到D-丝氨酸的方法(特开昭61-152291)。该方法中，从DL-羟基甲基乙内酰脲生成N-氨基甲酰基-D-丝氨酸的收率很低，只有40％左右，同时该方法需要大量用作催化剂的菌。
(2)在DL-丝氨酸的培养基中，培养假丝酵母属(Candida)、球拟酵母属(Torulopsis)、隐球菌属(Cryptococcus)、复膜孢糖酵母属(Saccharomycopsis)、汉森酵母属(Hansenula)、埃希氏杆菌素(Escherichia)、克雷白氏杆菌素(Klebsiella)、普罗威登斯菌属(Providencia)、微杆菌素(Microbacterium)或沙雷氏菌属(Serratia)中同化L-丝氨酸而不同化D-丝氨酸的微生物，从培养液中分离D-丝氨酸的方法(特开昭64-2594)。同化反应结束后，分离培养液中的D-丝氨酸和L-丝氨酸。
(3)使具有酪氨酸酶活性的微生物和含有DL-丝氨酸和酚的反应液相互作用，将L-丝氨酸转换成L-酪氨酸，提取残存的D-丝氨酸的方法(特开平5-91895)。该方法中基质浓度只有1％左右，而且反应过程中需要用到有害的酚类。
发明内容
本发明的目的是提供一种以外消旋丝氨酸为原料，通过诱导结晶同时制备右旋丝氨酸和左旋丝氨酸的方法。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案首先将外消旋丝氨酸与右旋丝氨酸按一定比例混合，加入2-5倍重量的水，升温至95℃左右使其全部溶解，然后降温冷却，并投入外消旋丝氨酸重量一定比例的右旋丝氨酸晶种，缓慢降温到一定温度，过滤，得到的晶体烘干后得到右旋丝氨酸粗品；向滤液中补充加入和得到的右旋丝氨酸粗品等量的外消旋丝氨酸，重复以上升温、降温过程，投入溶液中物料总量一定比例的左旋丝氨酸晶种，缓慢降温到一定温度，过滤，得到的晶体在烘干后得到左旋丝氨酸粗品；反复以上操作过程，即可得到右旋丝氨酸和左旋丝氨酸粗品；将以上得到的右旋丝氨酸粗品投入2-5倍重量的去离子水中，加热到90℃，搅拌溶解，加入一定比例的脱色剂，在70-80℃保温搅拌0.5-1小时，热过滤，滤液在一定温度下真空浓缩至1/5左右，加入和剩余液体等量的无水乙醇，降温至10℃左右，搅拌2-3小时，静置1-2小时，过滤，晶体用少量无水乙醇洗涤2-3次，烘干，得到右旋丝氨酸产品；重复以上操作过程处理左旋丝氨酸粗品，可得到左旋丝氨酸产品。
外消旋丝氨酸与右旋丝氨酸的混合比例为5-20∶1，投入的晶种占溶液中丝氨酸总量的比例为0.5-2∶100，投入晶种后的结晶温度为20-40℃，烘干温度为60-90℃，精制脱色过程中所用的脱色剂为活性炭、白土等吸附性脱色剂，脱色剂比例为占溶液中物料总重量的0.1-2％。
本发明提出了以外消旋丝氨酸为原料，通过诱导结晶同时制备右旋丝氨酸和左旋丝氨酸的新工艺。该方法充分利用了外消旋丝氨酸原料中的有效成分，而且溶液可以循环利用，提高了原料利用率；整个制备过程只需要少量的乙醇、活性炭等辅助材料，基本无“三废”排放；该方法可以同时制备右旋丝氨酸和左旋丝氨酸。
具体实施方案诱导结晶法是指在饱和或者过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，稍微降温的过程中，旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。这是一种高效、简单而又快捷的拆分方法，晶种的加入造成2个对映异构体具有不同的结晶速率，通过改变条件从而达到拆分的目的。结晶的温度和结晶时间的长短影响一次拆分的收率和产品的光学纯度结晶温度降低的越多、结晶时间越长，一次拆分的收率越高，但产品的光学纯度降低；反之，则拆分的收率低，产品的光学纯度高。为解决以上矛盾，本发明采取循环往复的结晶分离和重结晶方法，以达到提高拆分收率和产品的光学纯度。
以下通过具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1将25Kg的外消旋丝氨酸和4Kg的右旋丝氨酸投入到200L反应釜中，加入75L去离子水，搅拌升温到95℃，使其全部溶解。缓慢降温到45℃，投入0.58Kg右旋丝氨酸晶种，缓慢降温到35℃，过滤，得到的晶体在80℃烘干，得到右旋丝氨酸粗品6.8Kg。向溶液中补充加入6.8Kg的外消旋丝氨酸，搅拌升温到95℃，使其全部溶解。缓慢降温到45℃，投入0.58Kg左旋丝氨酸晶种，缓慢降温到35℃，过滤，得到的晶体在80℃烘干，得到左旋丝氨酸粗品4.0Kg。反复以上操作过程，即可得到右旋丝氨酸和左旋丝氨酸粗品。
将上述得到的右旋丝氨酸粗品7.5Kg和30L去离子水一起投入到50L反应釜中，升温到90℃，搅拌使其全部溶解，加入100g活性炭，在75℃保温搅拌45分钟，趁热过滤，滤液在60-70℃真空浓缩至只有8L左右，加入8L无水乙醇，降温至10℃，搅拌2小时，静置1.5小时，过滤，晶体用少量无水乙醇洗涤3次，于80℃烘干，得到右旋丝氨酸精品7.25Kg，收率为96.67％。检测旋光度为[α]D20＝-15.2°(C＝8，1N HCl)，产品光学纯度99.94％。
将上述得到的左旋丝氨酸粗品7.5Kg和60L去离子水一起投入到50L反应釜中，升温到90℃，搅拌使其全部溶解，加入100g活性炭，在75℃保温搅拌45分钟，趁热过滤，滤液在60-70℃真空浓缩至只有8L左右，加入8L无水乙醇，降温至10℃，搅拌2小时，静置1.5小时，过滤，晶体用少量无水乙醇洗涤3次，于80℃烘干，得到左旋丝氨酸精品7.2Kg，收率为96.0％。检测旋光度为[α]D20＝+15.1°(C＝8，1NHCl)，产品光学纯度99.89％。
实施例2将25Kg的外消旋丝氨酸和5Kg的右旋丝氨酸投入到200L反应釜中，加入75L去离子水，搅拌升温到95℃，使其全部溶解。缓慢降温到40℃，投入0.28Kg右旋丝氨酸晶种，缓慢降温到30℃，过滤，得到的晶体在80℃烘干，得到右旋丝氨酸粗品5.76Kg。向溶液中补充加入5.76Kg的外消旋丝氨酸，搅拌升温到95℃，使其全部溶解。缓慢降温到40℃，投入0.28Kg左旋丝氨酸晶种，缓慢降温到30℃，过滤，得到的晶体在80℃烘干，得到左旋丝氨酸粗品3.92Kg。反复以上操作过程，即可得到右旋丝氨酸和左旋丝氨酸粗品。
将上述得到的右旋丝氨酸粗品7.5Kg和30L去离子水一起投入到50L反应釜中，升温到90℃，搅拌使其全部溶解，加入100g自土，在70℃保温搅拌1小时，趁热过滤，滤液在60-70℃真空浓缩至只有7.5L左右，加入7.5L无水乙醇，降温至10℃，搅拌2小时，静置1.5小时，过滤，晶体用少量无水乙醇洗涤3次，于80℃烘干，得到右旋丝氨酸精品6.95Kg，收率为92.7％。检测旋光度为[α]D20＝-14.8°(C＝8，1N HCl)，产品光学纯度98.6％。
将上述得到的左旋丝氨酸粗品7.5Kg和30L去离子水一起投入到50L反应釜中，升温到90℃，搅拌使其全部溶解，加入100g白土，在70℃保温搅拌1小时，趁热过滤，滤液在60-70℃真空浓缩至只有7.5L左右，加入7.5L无水乙醇，降温至10℃，搅拌2小时，静置1.5小时，过滤，晶体用少量无水乙醇洗涤3次，于80℃烘干，得到左旋丝氨酸精品7.05Kg，收率为94.0％。检测旋光度为[α]D20＝+14.7°(C＝8，1N HCl)，产品光学纯度98.83％。
实施例3将25Kg的外消旋丝氨酸和1.5Kg的右旋丝氨酸投入到200L反应釜中，加入75L去离子水，搅拌升温到95℃，使其全部溶解。缓慢降温到35℃，投入0.53Kg右旋丝氨酸晶种，缓慢降温到25℃，过滤，得到的晶体在80℃烘干，得到右旋丝氨酸粗品3.65Kg。向溶液中补充加入3.65Kg的外消旋丝氨酸，搅拌升温到95℃，使其全部溶解。缓慢降温到35℃，投入0.15Kg左旋丝氨酸晶种，缓慢降温到30℃，过滤，得到的晶体在80℃烘干，得到左旋丝氨酸粗品4.7Kg。反复以上操作过程，即可得到右旋丝氨酸和左旋丝氨酸粗品。
将上述得到的右旋丝氨酸粗品7.5Kg和30L去离子水一起投入到50L反应釜中，升温到90℃，搅拌使其全部溶解，加入200g活性炭，在70℃保温搅拌1小时，趁热过滤，滤液在60-70℃真空浓缩至只有6L左右，加入6L无水乙醇，降温至10℃，搅拌2小时，静置1.5小时，过滤，晶体用少量无水乙醇洗涤3次，于80℃烘干，得到右旋丝氨酸精品6.4Kg，收率为85.3％。检测旋光度为[α]D20＝-14.0°(C＝8，1NHCl)，产品光学纯度96.2％。
将上述得到的左旋丝氨酸粗品7.5Kg和30L去离子水一起投入到50L反应釜中，升温到90℃，搅拌使其全部溶解，加入200g活性炭，在70℃保温搅拌1小时，趁热过滤，滤液在60-70℃真空浓缩至只有6L左右，加入6L无水乙醇，降温至10℃，搅拌2小时，静置1.5小时，过滤，晶体用少量无水乙醇洗涤3次，于80℃烘干，得到左旋丝氨酸精品6.2Kg，收率为82.67％。检测旋光度为[α]D20＝+14.1°(C＝8，1N HCl)，产品光学纯度96.5％。
权利要求
1.一种诱导结晶法制备左旋丝氨酸和右旋丝氨酸的方法，包括以下步骤首先将外消旋丝氨酸与右旋丝氨酸比例混合，加入2-5倍重量的水，升温至95℃左右使其全部溶解，然后降温冷却，并投入外消旋丝氨酸重量一定比例的右旋丝氨酸晶种，缓慢降温，过滤，得到的晶体烘干后得到右旋丝氨酸粗品；向滤液中补充加入和得到的右旋丝氨酸粗品等量的外消旋丝氨酸，重复以上升温、降温过程，投入左旋丝氨酸晶种，缓慢降温，过滤，得到的晶体在烘干后得到左旋丝氨酸粗品；反复以上操作过程，即可得到右旋丝氨酸和左旋丝氨酸粗品；将以上得到的右旋丝氨酸粗品投入2-5倍重量的去离子水中，加热到90℃，搅拌溶解，加入脱色剂，在70-80℃保温搅拌0.5-1小时，热过滤，滤液在下真空浓缩至1/5左右，加入和剩余液体等量的无水乙醇，降温至10℃左右，搅拌2-3小时，静置1-2小时，过滤，晶体用少量无水乙醇洗涤2-3次，烘干，得到右旋丝氨酸产品；重复以上操作过程处理左旋丝氨酸粗品，可得到左旋丝氨酸产品。
2.根据权利要求1所述的诱导结晶法制备左旋丝氨酸和右旋丝氨酸的方法，其特征在于外消旋丝氨酸与右旋丝氨酸的混合比例为5-20∶1。
3.根据权利要求1或2所述的诱导结晶法制备左旋丝氨酸和右旋丝氨酸的方法，其特征在于外消旋丝氨酸与右旋丝氨酸的混合比例为10∶1。
4.根据权利要求1所述的诱导结晶法制备左旋丝氨酸和右旋丝氨酸的方法，其特征在于投入的晶种占溶液中丝氨酸总量的比例为0.5-2∶100。
5.根据权利要求1或4所述的诱导结晶法制备左旋丝氨酸和右旋丝氨酸的方法，其特征在于投入的晶种占溶液中丝氨酸总量的比例为0.5∶100。
6.根据权利要求1所述的诱导结晶法制备左旋丝氨酸和右旋丝氨酸的方法，其特征在于投入晶种后的结晶温度为20-40℃。
7.根据权利要求1或6所述的诱导结晶法制备左旋丝氨酸和右旋丝氨酸的方法，其特征在于投入晶种后的结晶温度为35℃左右。
8.根据权利要求1所述的诱导结晶法制备左旋丝氨酸和右旋丝氨酸的方法，其特征在于烘干温度为60-90℃，最佳温度为80℃左右。
9.根据权利要求1所述的诱导结晶法制备左旋丝氨酸和右旋丝氨酸的方法，其特征在于精制脱色过程中所用的脱色剂为活性炭、白土等吸附性脱色剂，精制脱色过程中所用的脱色剂比例为占溶液中物料总重量的0.1-2％。
10.根据权利要求9所述的诱导结晶法制备左旋丝氨酸和右旋丝氨酸的方法，其特征在于精制脱色过程中所用的脱色剂比例为占溶液中物料总重量的0.15％。
全文摘要
本发明涉及一种手性有机化合物的制备方法，尤其是一种由外消旋丝氨酸制备左旋丝氨酸和右旋丝氨酸的方法，首先将外消旋丝氨酸与右旋丝氨酸按一定比例混合，加入水、升温使其全部溶解，然后冷却，并投入外消旋丝氨酸重量一定比例的右、左旋丝氨酸晶种，缓慢降温到一定温度，过滤，得到的晶体烘干后得到右、左旋丝氨酸粗品。将以上得到的右旋丝氨酸粗品投入去离子水中，加热、溶解、脱色，热过滤，滤液浓缩，加入无水乙醇降温至10℃左右，搅拌、静置、过滤，烘干，得到右、左旋丝氨酸产品。
文档编号C07C229/00GK1900052SQ20061008201
公开日2007年1月24日 申请日期2006年7月17日 优先权日2006年7月17日
发明者马云峰, 柴多里, 吴梅 申请人:安徽省恒锐新技术开发有限责任公司