专利名称：用于制备取代的4－苯基－4－氰基环己酸的化合物和方法
技术领域：
本发明涉及制备4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己酸和其类似物的中间体和合成途径。这种酸和其所谓的类似物能选择性抑制在磷酸二酯酶同工酶IV(后文简称为PDE IV)中的催化位点并因此所述酸可用于治疗众多可通过影响PDE IV酶和其亚型而减轻的疾病。
背景技术：
支气管哮喘是一种复杂的、多因素疾病，其特征在于气管的可逆变窄和呼吸道对外部刺激的过度反应性。
由于多种介质导致哮喘的发展，所以用于这种疾病的新治疗剂的验证变得困难。因此，似乎消除单种介质的影响未必可以对慢性哮喘的所有三个部分起重大影响。可代替“介质方法”的另一种方法是调节引起该疾病的病理生理的细胞的活性。
这种方法之一是升高cAMP(环3’，5’-单磷酸腺苷)的水平。环AMP已经显示出其为介导对众多激素、神经传递质和药物的生物反应的第二信使[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4thInternational Congress Excerpta Medica，17-29，1973]。当适当的激动剂结合到特定细胞表面的受体上时，腺苷酸环化酶被激活，其加速将Mg+2-ATP转化为cAMP。
环AMP调节了大部分(如果不是全部)引起外源(过敏性)哮喘的病理生理的细胞的活性。这样，升高cAMP将产生以下有利作用1)松弛气管平滑肌，2)抑制肥大细胞介质释放，3)抑制嗜中性粒细胞脱粒，4)抑制嗜碱性粒细胞脱粒，和5)抑制单核细胞和巨噬细胞激活。所以，激活腺苷酸环化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物能有效抑制气管平滑肌和多种多样的炎性细胞不适当的激活。cAMP失活的主要细胞机制是通过一个或多个家族的称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同工酶的3’-磷酸二酯键的水解。
现已知道一种独特的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同工酶PDE IV起了在气管平滑肌和炎性细胞中破坏cAMP的作用。[Torphy，“Phosphodiesterase IsozymesPotential Targets for NovelAnti-asthmatic Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBCTechnical Services Ltd.，1989]。研究表明这种酶的抑制不仅引起气管平滑肌松弛，而且抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞的脱粒及其抑制单核细胞和嗜中性粒细胞的激活。此外，当靶细胞的腺苷酸环化酶活性通过适合的激素或内分泌物提高时，PDE IV抑制剂的这种有益作用得到了显著地增强，而且如同体内的情况。因此，PDE IV抑制剂能有效用于哮喘(病人)的肺，其前列腺素E2和前列环素(腺苷酸环化酶的激活剂)的水平被提高。这种化合物将提供独特的药物治疗支气管哮喘的途径并且具有显著超过目前市场上药剂的疗效。
本发明的方法和中间体提供了制备用于治疗哮喘和其它可通过影响PDE IV酶和其亚型减轻的疾病的某些4-取代的-4-(3，4-二取代苯基)环己酸的途径。特别令人感兴趣的终产物全面说明于1996年9月3日授权的美国专利5552483中。至于其所公开的资料和说明，只要是对理解本发明和其实施所需的均全部通过引用并入本文。
本发明简述本发明涉及制备式I化合物的方法 R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR2或-(CR4R5)rR6，其中所述烷基部分可任选用一个或多个卤素取代；m为0到2；n为1到4；r为0到6；R4和R5独立地选自氢或C1-2烷基；R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、卤取代的芳氧基C1-3烷基、2，3-二氢化茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基或含一个或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中所述环烷基和杂环部分可任选被1到3个甲基取代或被一个乙基取代；条件是a)当R6是羟基时，m为2；或者b)当R6是羟基时，r为2到6；或者c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，m为1或2；或者d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，r为1到6；e)当n为1以及m为0时，在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中R6不是氢；X为YR2、卤素、硝基、NH2或甲酰胺；X2为O或NR8；Y为O或S(O)m’；m’是0、1或2；R2独立地选自任选被一个或多个卤素取代的-CH3或-CH2CH3；R3是氢、卤素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、卤取代的C1-4烷基、-CH＝CR8’R8’、任选被R8’取代的环丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8’；
R8是氢或任选被1到3个氟取代的C1-4烷基；R8’是R8或氟；R10是OR8或R11；R11是氢或任选被1到3个氟取代的C1-4烷基；Z’是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；R’和R”独立地为氢或-C(O)OH；该方法包括将式II(a)或II(b)的化合物 其中R1、R3、X2和X与式(I)的意义相同，在约60℃到100℃之间的温度和任选在一惰性气氛下，在一极性溶剂中用溴化锂或溴化镁处理足以使反应完成的时间。
本发明也涉及式II本身的化合物。
另一方面，本发明涉及用异香草醛制备式III的酮的一 法， 其中R1、R3、X2和X与式(I)的意义相同，该法本文将在下面更全面描述。
第三方面，本发明涉及一种制备式I化合物的方法，该方法包括在一种相容的溶剂诸如含少量水的二甲基甲酰胺中使用一种碱金属氰化物如LiCN处理式(IV)的化合物
在式IV中，R1、X和X2与式(I)的意义相同。
在另一种实施方案中本发明涉及一种制备式I化合物的方法，包括用水处理式V的酰基腈 在式V中X、X2和R1基团与式(I)的意义相同。
在再一种实施方案中本发明涉及式II的化合物 R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中所述烷基部分可任选用一个或多个卤素取代；m为0到2；n为1到4；r为0到6；R4和R5独立地选自氢或C1-2烷基；R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、卤取代的芳氧基C1-3烷基、2，3-二氢化茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基或含一个或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中所述环烷基和杂环部分可任选被1到3个甲基取代或被一个乙基取代；条件是a)当R6是羟基时，m为2；或者b)当R6是羟基时，r为2到6；或者c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，m为1或2；或者d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，r为1到6；e)当n为1以及m为0时，在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中R6不是氢；X为YR2、卤素、硝基、NH2或甲酰胺；X2为O或NR8；Y为O或S(O)m’；m’是0、1或2；R2独立地选自任选被一个或多个卤素取代的-CH3或-CH2CH3；R3是氢、卤素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、卤取代的C1-4烷基、-CH＝CR8’R8’、任选被R8’取代的环丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8’；R8是氢或任选被1到3个氟取代的C1-4烷基；R8’是R8或氟；R10是OR8或R11；R11是氢或任选被1到3个氟取代的C1-4烷基；Z’是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；和T是CN或SO2R，其中R是C1-6烷基或C0-3烷基苯基。
本发明的具体实施方案本发明涉及制备某些4-取代的-4-(3，4-二取代苯基)环己酸的九步合成法。其原料是异香草醛，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛或其类似物。“类似物”是指另一种符合式I定义中R1、R3、X2和X定义的3和/或4位取代基。
通过本发明方法制备的化合物是PDE IV抑制剂。它们可用于治疗众多如在1996年9月3日授权的美国专利5552438中所述的疾病。
可通过本发明方法制备的优选的化合物如下对于所有列出式的化合物来说，优选的R1取代基是CH2-环丙基、CH2-C5-6环烷基、未取代或用OHC7-11多环烷基取代的C4-6环烷基、(3-或4-环戊烯基)、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基或未取代或被1个或多个氟取代的C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3和-(CH2)2-4OH。
对于式(I)、(II)或(III)来说，优选的X基团是YR2并且Y为氧。优选的式(I)的X2基团是氧。优选的R2基团是未取代或被一个或多个卤素取代的C1-2烷基。所述卤素原子优选为氟和氯，更优选氟。更优选R2基团为甲基或氟取代的烷基具体为C1-2烷基诸如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2部分。最优选的是-CHF2和-CH3部分。
最优选的化合物是R1为-CH2-环丙基、环戊基、3-羟基环戊基、甲基或CF2H，X为YR2’Y为氧，X2为氧以及R2为CF2H或甲基并且R3为CN的化合物。
本发明的代表性示意图式列于图式I中。这个图式使用了具体实施例来说明本发明使用的通用方法。
图式I
参见图式I，异香草醛即3-羟基-4-甲氧基苯甲醛是一种易得的原料。它可用如图式中氯代环戊烷表示的的R1X(X＝Cl，Br和I)烷基化。首先反应容器用一种惰性气体如氮气冲洗。然后将一种极性溶剂诸如二甲基甲酰胺(DMF)加入到容器中，再加入异香草醛，然后R1X加合物和一些碱。使用相对于异香草醛约2当量的R1X加合物。同样使用相对于异香草醛约2当量的碱。所述碱可以是无机碱或者是碳酸盐。这里所用的是碳酸钾。将容器内容物加热到约125℃达约90-120分钟(反应达到完全)。将容器内容物冷却到环境温度、过滤除去无机盐并用一种醇诸如甲醇洗涤。滤液包含标记为1-1的醛。
然后用一种无机还原剂将所述醛还原成醇。具体用硼氢化钠处理来自前面反应的滤液并且处理后得到总收率为97％(异香草醛计)的所需醇1-2。这可通过将滤液冷却到约0℃后加入还原剂(这里为硼氢化钠)来获得。使用了约0.25-0.5当量的这种还原剂。在还原剂加入时以及此后的约30到40分钟内温度被保持在约0℃。让温度上升到约室温后，将约一半当量的HCl加入到反应器中。然后将所述醇提取到一种有机溶剂(这里为甲苯)中并用稀的碳酸氢钠溶液洗涤。
然后在环境温度下将上面含所述醇的有机层用过量浓盐酸处理，处理后得到所需的苄基氯1-3。将所述氯化物作为在一种酰胺溶剂(这里是DMF)中的重量/重量(w/w)溶液分离并用约50摩尔％过量的氰化钠在适度升高的温度(这里是55℃)下处理。得到所需的腈1-4。将这种腈作为在一种适用的溶剂诸如无水乙腈中的w/w溶液分离并直接用于下一步中。
在所述腈溶液中加入丙烯酸甲酯。将其冷却到约-10℃并缓慢用催化量的在溶剂(与用于溶解所述腈的溶剂相同)中的Triton-B处理。加入的丙烯酸甲酯过量3到4倍。反应在所述丙烯酸酯加入后30到45分钟内完成，庚二酸酯产物1-5作为在甲苯中的w/w溶液形式分离并在约75℃下用约2当量的甲氧钠处理得到β-酮-酯产物1-6。让反应溶液冷却并用无机酸诸如6N盐酸中和到pH7。往所述溶液中加入二甲基亚砜、氯化钠、水并加热到例如约150℃使其脱羧基形成1-7。从所述溶剂系统中分离出灰白色固体物形式的所述酮1-7。
通过在一种无机碱和催化量的氯化苄基三乙铵(BTEAC)的存在下用氯乙腈处理所述酮，由酮来制备二腈1-8。将所述酮加入到强碱(氢氧化钾水溶液)和可与水混溶的溶剂诸如四氢呋喃的混合物中。在约0℃左右的低温下加入稍微过量的氯乙腈。在该温度下让反应进行通常约1小时。分离出通常为结晶态的产物。
使用路易斯酸催化剂将所述二腈转变成环己烷羧酸，也需要水使反应生成酸。没有水的情况下，中间体1-10a和1-10b可能二聚。通过在容器中加入溶剂(这里是DMF)、乙腈和水以及路易斯酸(约1.5当量)(这里是LiBr)，用一种惰性气体吹扫容器，加入二腈IIa或IIb或IIa和IIb的混合物并且将容器和其内容物加热到约100℃达数小时诸如8小时来进行所述反应。所述酸通过常规方法分离。
应该指出该反应(即所述环氧化物向所述酸的转化)涉及几种不需要分离的中间体。现已发现用LiBr处理所述环氧化物得到中间体1-9a和1-9b。当将LiBr加入到反应罐中时形成中间体1-9a。但是在所述的反应条件下中间体1-9a转变回到所述环氧化物。中间体1-9b也被形成，但是显然其快速反应形成会产生所述产物的中间体诸如烯醇盐A(1-10a和1-10b)等。因此看来似乎形成了1-9a和1-9b，但是1-9a转变回到所述环氧化物并最终形成1-9b，其又转变成其它，形成1-11a和1-11b酸的中间体的途径。在1-9a和1-9b中附加说明的标示“OM(H)”根据反应条件不同是指所述醇的金属盐或醇本身。相信中间体1-9b通过所提出的括号中的中间体转变成式1-10a和1-10b的酰基腈。所提出的括号中的中间体(烯醇盐)的存在没有完全被证实。尽管没有直接观察到1-10a和1-10b的酰基腈的存在，但是借助于双缩合产物二聚物B被分离以及它类似于所报告的化合物(这里类似的双缩合物是一种酰基腈的产物)的事实间接证明了这些化合物的存在。
图式2 已知二聚物诸如二聚物A通过在HCN的存在下由酰基腈1-10a/b的同类物形成(Thesing，J.；Witzel，D.；Brehm，A.Angew Chem.，1956，68，425；和Hunig，S.；Schaller，R.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1982，21，36)。
此外，制备了中间体1-10a和1-10b的可信样品并发现暴露于水时转变成酸1-11a和1-11b。横键(equitorial)异构体1-10a以约98∶2的横键/竖键(axial)比率转变成所述酸，而竖键异构体1-10a异构化成perponderance的横键异构体1-11a(77∶23)。相信竖键酰基腈通过所提出的括号内的烯醇盐中间体转变成横键酰基腈。
其次，下列反应图式说明了用式(IV)的溴代醛制备式(I)的所述酸。
图式3
下列实施例用来上面本发明的具体情况，但并不构成对本发明的限制。本发明者所要保留的权利是所附的权利要求书中所提出的。
具体实施例实施例13-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的制备用氮气清洗配有顶部搅拌器、内温度计和带氮气进口的回流冷凝器的12升园底烧瓶。往烧瓶中装入二甲基甲酰胺(2.4L)、异香草醛(350g，2.3mol，1当量)、氯代环戊烷(481g，4.6mol，2.0当量)和碳酸钾(634g，4.6mol，2.0当量)。将剧烈搅拌的悬浮液加热到125℃两小时或直到没有异香草醛。将反应物冷却到20-30℃并过滤除去无机盐。滤饼用甲醇(1.0L)洗涤。
直接将含产物3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的透明、淡棕色滤液(DMF和甲醇)在下一步使用(100％溶液收率)。
实施例23-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醇的制备用氮气清洗配有顶部搅拌器、内温度计和带氮气进口的回流冷凝器的12升园底烧瓶。往烧瓶中装入二甲基甲酰胺(2.4L)、甲醇(1.0L)和3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(506g，2.3mol，1当量)。将烧瓶中的内容物冷却到0-5℃后，加入硼氢化钠(32.2g，0.85mol，0.37当量)。将反应在0-5℃维持30分钟后加热到20-25℃再维持2小时或直到醛消失。用20分钟加入6N盐酸溶液(195mL，1.17mol，0.51当量)。将反应物减压浓缩并冷却到20-25℃。
往烧瓶中加入去离子水(1.9L)和甲苯(1.9L)。分层后，分离出有机层并用去离子水(2×800mL)洗涤两次。收集甲苯溶液形式(97％溶液收率)的产物3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醇并直接在下一步使用。
实施例34-氯甲基-2-环戊氧基-1-甲氧基苯的制备用氮气清洗配有顶部搅拌器、内温度计和带氮气进口的回流冷凝器的12升园底烧瓶。往烧瓶中装入甲苯溶液形式的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醇(495g，2.2mol，1当量)。在22℃下往剧烈搅拌的反应物中加入浓盐酸(600g，2.75当量)。将反应在20-25℃维持30分钟。分离出上面的有机层并弃去下面的酸层。往上面的有机层中加入10％碳酸氢钠溶液(550g，0.65mol，0.36当量)和叔丁基甲基醚(814g)。剧烈搅拌烧瓶中的内容物并让其沉降。分离出甲苯和叔丁基甲基醚溶液形式的产物4-氯甲基-2-环戊氧基-1-甲氧基苯(96.8％溶液收率)。将其直接用于下一步。
实施例44-氰基甲基-2-环戊氧基-1-甲氧基苯的制备用氮气清洗配有顶部搅拌器和蒸馏装置的12升园底烧瓶。往烧瓶中装入甲苯和叔丁基甲基醚溶液形式的4-氯甲基-2-环戊氧基-1-甲氧基苯(519g，2.15mol，1.0当量)。将反应物在减压下浓缩成残渣。往12升烧瓶中装入DMF(1.44kg)和氰化钠(142g，2.9mol，1.35当量).将反应物加热到55℃6小时或直到通过苄基氯的消失而确认反应完成。将反应物减压下浓缩成残渣。往烧瓶中加入叔丁基甲基醚(2.30kg)和去离子水(800mL)。剧烈搅拌烧瓶中的内容物并让其沉降。分离出上面的有机层，用去离子水(3×800mL)洗涤和减压浓缩成残渣。往烧瓶加入乙腈(1.26kg)并连续蒸馏直到收集到另外的400mL溶剂。分离出乙腈溶液形式的产物4-氰基甲基-2-环戊氧基-1-甲氧基苯(92.2％收率)。将其直接用于下一步中。
实施例5二甲基-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)庚二酸酯的制备用氮气清洗配有顶部搅拌器、内温度计和带氮气进口的回流冷凝器的12升园底烧瓶。往烧瓶中装入乙腈溶液形式的4-氰基甲基-2-环戊氧基-1-甲氧基苯(460g，1.99mol，1.0当量)和丙烯酸甲酯(520g，6.0mol，3.0当量)。将烧瓶的内容物冷却到-10℃。往等压加料漏斗装入乙腈(1.1L)和氢氧化苄基三甲基铵(40％w/w甲醇溶液，25g，0.06mol，0.03当量)。将加料漏斗中的内容物加到烧瓶中。观察到放热现象，搅拌30分钟后将烧瓶的内容物冷却到20℃。将反应物减压下浓缩成残渣。往残渣中加入甲苯(2.6L)。将这种二甲基-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)庚二酸酯溶液(90％溶液收率)直接在下一步使用。
实施例64-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)环己-1-酮的制备用氮气清洗配有顶部搅拌器、内温度计和带氮气进口的回流冷凝器的12升园底烧瓶。往烧瓶中装入二甲基-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)庚二酸酯(720g，1.78mol，1当量)甲苯溶液和甲醇钠(25重量％甲醇溶液，545g，2.67mol，1.5当量)。将反应物加热到70-75℃2小时或直到庚二酸酯消失而确定反应完全。将反应物冷却到25℃。加入6N盐酸溶液将pH调节到6.8-7.2。将反应物在真空下浓缩成残渣。往烧瓶中装入二甲基亚砜(3.3L)、去离子水(250mL)和氯化钠(250g)。
将烧瓶中的内容物加热到145-155℃并保持在该温度2小时。将反应物冷却并真空下浓缩成残渣。往残渣中加入水(1.9L)、乙酸乙酯(1.25L)和叔丁基甲基醚(620mL)。搅拌所述溶液并让其沉降。分层并用乙酸乙酯(1.25L)重新萃取水层。将合并的有机层用去离子水(2×2.5L)洗涤两次。分离出有机层并减压浓缩成残渣。往残渣中加入异丙醇(1.66L)并加热形成溶液后缓慢加入己烷(1.66L)。用30分钟将悬浮液冷却到5℃并保持在0-5℃两小时。将产物过滤并在0℃用50/50异丙醇/己烷(840mL)混合物洗涤。将产物干燥得到4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)环己-1-酮[315g，56％回收率(庚二酸酯计)]。
实施例7顺-(+/-)-6-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧代二环[2.5]辛烷-2，6-二腈的制备用氮气清洗配有顶部搅拌器、内温度计和氮气进口的5升园底烧瓶。往烧瓶中装入50％氢氧化钾(220g)和四氢呋喃(550mL)。一边在室温下搅拌一边加入氯化苄基三乙铵(8.1g，0.035mol，0.05当量)。将溶液冷却到0℃。在室温下往等压加料漏斗中装入含四氢呋喃(550mL)、4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)环己-1-酮(230g，0.73mol，1.0当量)和氯乙腈(59g，0.78mol，1.07当量)的溶液。一边在0℃下搅拌烧瓶的内容物，一边用15分钟加入等压加料漏斗中的溶液。将温度维持在0℃和5℃之间并搅拌1小时。将反应物加温到25℃、用水(900mL)和乙酸乙酯(900mL)稀释。搅拌所述溶液并让其沉降30分钟。分层后，分离出有机层并真空蒸馏成残渣。加入甲醇(540mL)并将溶液加热到40℃。用90分钟冷却到20℃的同时加入己烷(540mL)。继续冷却并且产物在10℃开始结晶。将悬浮液冷却到-5℃并保持在-5-0℃两小时。将产物过滤并在0℃用50/50甲醇/己烷混合物(300mL)洗涤。产物干燥后得到白色结晶固体形式的顺-(+/-)-6-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧代二环[2.5]辛烷-2，6-二腈(190g，73％)。
实施例81-9a的制备在一个具塞的12英钱螺旋塞管形瓶中加入二甘醇二甲醚(5.92g)和实施例7的环氧腈(0.70g，1当量)。搅拌该混合物并在油浴中加热5分钟。然后加入MgBr2·6H2O(0.906g，1.55当量)。3小时后检测不到原料的存在。将反应混合物冷却后与5％柠檬酸水溶液/乙酸乙酯混合并且摇晃混合和分层。用乙醚/乙酸乙酯进行第二次提取使得一部分有色物进入有机层；但是下一次提取则没有颜色。合并有机层并用水和盐水洗涤并用MgSO4干燥。产物从己烷中结晶；熔点(mp)151-152℃。
元素分析C-58.20，H-5.82，Br-18.44，N-6.46；实测值C-58.32，H-5.73，Br-18.48，N-6.34。其结构通过从甲醇中获得的晶体样品的X-射线结构测定证实。
实施例91-9b的制备往在乙醚中的Mg(0.189g，2.02当量)(用研钵和研杵磨光)中加入在少量乙醚中的1，2-二溴乙烷(1.55g，2.06当量)以引发格利雅反应。当大多数镁被消耗掉并且不再观察到乙烷逸出时，再将反应物在室温下搅拌0.5小时，然后在环境温度下加入在极少量干燥四氢呋喃中的实施例7的环氧化物(1.41g，1当量)。在室温下反应约70小时后获得比率为6∶1的溴代氰基醇(1-9b)和溴代氰醇(1-9a)。通过制备高效液相色谱(HPLC)分离出油状的1-9b产物。其结构通过碳和质子核磁共振(NMR)证实。
实施例10化合物3-1(环氧砜)的制备往一个配有磁力搅棒和橡胶隔片的25毫升园底烧瓶中装入1.00g 4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)环己-1-酮、0.70g氯甲基对甲苯基砜和7mL四氢呋喃。将其搅拌，然后加入3mL 50％(w/w)NaOH水溶液和benzyltrimeth ch(0.05g)。在室温下将该悬浮液剧烈搅拌2小时。将反应溶液转移到加入了50mL乙酸乙酯的分液漏斗中并用6N HCl酸化。保留有机层、用去离子水洗涤两次、用MgSO4干燥并过滤除去盐。
实施例11化合物3-2(溴代醛)的制备在氮气气氛下往在乙醚中的Mg(0.048g，1.03当量，0.021mol；用研钵和研杵磨光)中加入1，2-二溴乙烷(0.40g，1.06当量，0.02mol)。加入两滴在乙醚中的碘开始反应，之后将反应物温和加热。形成格利雅试剂后，将反应瓶冷却到约5℃并加入在乙醚/二氯甲烷中的实施例10的环氧砜(0.93g，1当量，0.002mol)。反应后进行薄层层析(TLC)分离(条件硅胶，用40∶40∶20∶4的环己烷∶甲苯∶乙腈∶乙酸展开)。将反应物在5℃搅拌2小时。通过往反应混合物中加入水和乙醚/TBME并分离有机层将产物分离。将其用水和盐水洗涤并经MgSO4干燥。使用己烷和乙酸乙酯的混合物(5-40％乙酸乙酯)将蒸发得到的油状物在40克硅胶上快速层析分离。获得含大致相等比例的横键和竖键异构体(通过质子NMR测定)的透明油(0.49g)。质谱表明在m/e 405的分子离子含1个溴原子[C20H24BrNO3]。
实施例12C-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-环己烷羧酸的制备用氮气清洗配有顶部搅拌器、内温度计和带氮气进口的回流冷凝器的5升园底烧瓶。往烧瓶中装入二甲基甲酰胺(580g)、乙腈(480g)、溴化锂(72g，0.83mol，1.62当量)和去离子水(20g，1.1mol，2.2当量)。在25-30℃的温度和氮气气氛下搅拌所述溶液，接着加入顺-(+/-)-6-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧代二环[2.5]辛烷-2，6-二腈(180g，0.51mol，1.0当量)。将反应器加热到90-95℃达8小时或直到通过所述环氧腈消失确认反应完成。将烧瓶的内容物冷却到20℃，接着加入氢氧化钠溶液(92g氢氧化钠，2.3mol，4.5当量，溶解于200mL去离子水中)。将悬浮液在20℃搅拌30分钟后加入次氯酸钠(600mL，0.46mol，0.9当量)。将烧瓶中的内容物搅拌90分钟后加入叔丁基甲基醚(2.27kg)和6N HCl(644mL，3.86mol，7.5当量)。用叔丁基甲基醚(454g)反萃取底部水层，并用去离子水(4×800mL)洗涤合并的有机层四次。将有机层浓缩成残渣。往烧瓶中加入乙酸乙酯(900g)并加热至回流。将烧瓶的内容物冷却到50℃后加入己烷(672g)。将烧瓶的内容物冷却到0℃并保持1小时。将产物过滤并用冷的乙酸乙酯/己烷(1/9，175g)洗涤。产物干燥后得到灰白色粉末状的C-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-环己烷羧酸。
实施例13
C-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-环己烷酰氯的制备在一个配有氮气流的单颈烧瓶中混合C-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-环己烷羧酸(1.372g，1当量，0.004mol)和草酰氯(4.568g，9当量，0.036mol)。然后加入一滴二甲基甲酰胺。将该混合物在环境温度下搅拌过夜。在高真空下蒸发后得到标题产物。
实施例141-10a形式的4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-环己烷酰基腈的制备在一个烧瓶中，将在实施例12制备的酰氯(0.217g，0.006mol，1当量)溶解于CDCl3(2.34mL)中。往该溶液(冷却到5℃)中加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.07g，1.3当量，0.008mol)和催化量的ZnI2(0.004g)。将溶液回流过夜。得到0.211g标题产物。IRCOCN，ν2220cm-1；C＝O，ν1720cm-1。通过在热水中水解所述酰基腈测定1-10a的异构体纯度，产物基本上是纯的化合物1-11a。
实施例151-10b形式的4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-环己烷酰基腈的制备在一个类似于实施例14的实验中，所述竖键羧酸用草酰氯和催化量的二甲基甲酰胺转变成相应的酰氯。这种酰氯被直接转变成相应的酰基腈1-10b，实施例14所制备化合物的异构体。通过将这种酰基腈在热水中搅拌20小时水解来测定异构体纯度。分析HPLC测定表明96％以上的产物具有1-10b的形式。
权利要求
1.制备式(II)化合物的方法 式中R1是-(CR4R5)rR6而烷基部分可以是未被取代的或被1个或多个卤素取代的；r是0至6；R4和R5是各自独立地选自氢或C1-2烷基的基团；R6是C3-6环烷基，该环烷基可以是未被取代或被1-3个甲基或1个乙基所取代；X是YR2；X2是OY是O或S(O)m’；m′是0、1或2；R2是独立地选自未被取代的或被1个或多个卤素原子取代的-CH3或-CH2-CH3；和R3是CN；该方法包括(a)在一种与水可混溶的溶剂中，将下式(A)的一种酮与摩尔过量的氯乙腈、一种无机碱，以及催化量的氯化苄基三乙基铵反应； 式中R1、R3、X2和X的定义如式(II)中所述；其中式(A)化合物由以下方法制备(b)通过将下式(B)的β-酮酯与二甲基亚砜的溶液加热至约150℃而使式(B)的β-酮酯脱羧 式中R1、R3、X2和X的定义如在式(II)中所述；其中式(B)的β-酮酯由以下方法制备(c)在约75℃用约2当量的一种强碱将式(C)的庚二酸酯环化 式中R1、R3、X2和X的定义如式(II)中所述；其中式(C)的化合物由以下的方法制备(d)在催化量的Triton-B的存在下使下式(D)的腈与3-4倍摩尔过量的丙烯酸烷基酯反应 式中R1、R3、X2和X的定义如式(II)中所述；其中式(D)化合物的制备方法如下(e)将下式(E)的化合物与约50％摩尔过量的碱金属氰化物反应 式中R1、X2和X的定义如式(II)中所述；其中式(E)化合物由以下方法制备；(f)将下式(F)的一种醇化合物与过量的盐酸反应 式中R1、X2和X的定义如式(II)中所述；其中式(F)化合物由以下方法制备(g)应用无机还原试剂使式(G)的一种醛还原 式中R1、X2和X的定义如式(II)中所述。
2.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中，无机碱是氢氧化钾水溶液，与水可混溶的溶剂是四氢呋喃，而该反应是在约0℃温度进行。
3.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中的强碱是甲醇纳，其用量是约1.5摩尔当量，而反应是在约70-75℃进行最多2小时。
4.权利要求1的方法，其中将庚二酸酯通过与甲醇钠反应而环化，将所得到的β-酮酯不需分离即通过加入二甲基亚砜至含该酯的溶液中并加热该溶液至约145℃最多达到2小时而进行脱羧作用从而将步骤(b)和(c)合并。
5.权利要求4的方法，其中在环化反应的步骤完成之后，将反应混合物冷却至约室温并在加入二甲基亚砜之前将pH值调节到6.8-7.2。
6.权利要求1的方法，其中在步骤(d)中应用的丙烯酸烷基酯是丙烯酸甲酯。
7.权利要求1的方法，其中步骤(e)中的碱金属氰化物是氰化钠，而反应是在约55℃进行。
8.权利要求1的方法，其中步骤(g)中的还原剂是硼氢化钠。
全文摘要
本发明涉及式II化合物的制备方法，该方法包括在一种与水可混溶的溶剂中，将下式(A)的一种酮与摩尔过量的氯乙腈、一种无机碱，以及催化量的氯化苄基三乙基铵反应。
文档编号C07D303/20GK1854131SQ200610081958
公开日2006年11月1日 申请日期1998年2月12日 优先权日1997年2月12日
发明者A·阿伦, A·M·蒂德里希, L·刘, W·门德尔森, K·维布 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司