专利名称：衍生自取代的苯基－环己基化合物的新颖的酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及从取代的苯基-环己基化合物衍生的新颖的酯，它们是从曲马朵衍生的。所得化合物比曲马朵具有更高的镇痛活性、更低的毒性和更长的有效时间。
背景技术：
疼痛的治疗在医学领域是非常重要的。目前用于疼痛治疗的药剂主要可以分为两大类阿片样化合物和非甾体抗炎药(NSAIs)。NSAIs仅适用于轻微或中等疼痛的情况；严重疼痛在传统上用阿片样化合物治疗。不过，这些阿片样化合物具有严重的不良副作用，例如便秘、呼吸抑制、耐药性和成瘾的可能性。
美国专利3652589描述了一类具有取代的环烷醇苯酚醚结构的镇痛化合物，在环烷基环中具有碱性氨基。其中，所述专利具体提到并具体要求保护(1R,2R或1S,2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇化合物，也就是现在公知的曲马朵。 曲马朵从上面衍生的一系列产物描述在荷兰专利NL 6610022中。其中，同时发生环烷醇环的脱水作用与苯环3位甲氧基的脱甲基化作用，得到下式结构的化合物
该专利还描述了从所述美国专利化合物衍生的产物，其中苯环3位上的甲氧基已经脱甲基化。也就是下式结构产物 O-脱甲基曲马朵包括在该专利所述产物中，所述产物已被描述为曲马朵代谢产物的一种(Von W.Lintz等《Arzneim-Forsch》(药物研究)31(Ⅱ)；1932-43(1981)。曲马朵的镇痛活性归功于它的(+)异构体(Lars Poulsen等《临床药理学与治疗学》(St.Louis)1996,60(6),636-644)。不过，尚没有关于O-脱甲基曲马朵代谢物的临床应用的资料。
最近，EP 753506描述了新颖的曲马朵衍生物，它们是O-去甲基取代的、1位卤代的和/或3-环己基取代的衍生物。
曲马朵具有阿片样激动剂作用。不过，曲马朵的临床实验显示，尽管如此，它不表现典型阿片样激动剂的一些副作用，例如呼吸抑制(W.Vogel等《Arzneim.Forsch》(药物研究)28(Ⅰ),183(1978))、便秘(I.Arend等《Arzneim.Forsch》(药物研究)28(Ⅰ),199(1978))、耐药性(L.Flohe等《Arzneim.Forsch》(药物研究)28(Ⅰ),213(1978))和滥用的可能性(T.Yenagita等《Arzneim.Forsch》(药物研究)28(Ⅰ),158(1978))。已经发现了一些曲马朵特有的副作用，由静脉内(i.v.)快速注射而导致，例如热潮红和出汗。
另一个与曲马朵有关的缺点是它的有效时间短(T.Matthiesen,T.Wohrmann,T.P.Coogan,H.Uragg，“曲马朵的实验毒理学概述”《毒理学快报》95,63-71,(1998))。
根据上述发明背景，具有类似于或高于曲马朵的镇痛活性并且具有更低毒性和更长有效时间的化合物仍然是人们的兴趣所在。
发明的说明本发明涉及新颖的O-脱甲基曲马朵的酯或其1,2-脱水衍生物。
已经发现当口服给药时，这些化合物的镇痛活性高于曲马朵，并且具有更低的毒性和更长的有效时间(见
图1)。
确切地说，本发明描述并要求保护通式(Ⅰ)产物、它的盐和旋光异构体、以及获得它们的方法。
本发明产物是由下列通式(Ⅰ)代表的 *表示不对称碳的可能性其中R1是 R2是OH；R3是H；或者R2与R3一起形成双键；R4是H或C1-C3烷基；R5是H、NH2、NH-R11或O-R11；R6是H、CO-R11、O-R11或卤素；R7是H、C1-C5烷基、C2-C5O-烯基、苯基；或者R6和R7是-CH=CR12-CR13=CH-，形成可任选被取代的稠合芳环；R8是OH、-O-CO-N(CH3)2或NH-R11；R9和R10是H或C1-C4烷基，二者是相同或不同的，或者形成-CH2-CH2-键；R11是苯基；可任选被一个或多个下列取代基取代的苯基卤素(Cl,Br,I)、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH或NH2；R12和R13是H或C1-C3O-烷基，二者是相同或不同的。
若R1是A，优选地，R4是甲基或H,R5是NH2、2,5-二氯苯基氨基或H,R6是取代的CO-苯基或H,R7是异丁基或H，或者R6和R7形成取代的稠合芳环。
更优选地，若R1是A，所述该产物是-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-(4-异丁基-苯基)-丙酸酯-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-(4-异丁基-苯基)-丙酸酯-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯。若R1是B，优选地，R8是OH或-O-CO-N(CH3)2。更优选地，若R1是B，所述该产物是-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-羟基苯甲酸酯-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-羟基苯甲酸酯-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酸酯-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酸酯。若R1是C，优选地，R9是甲基或H，或者与R10形成-CH2-CH2-键。更优选地，若R1是C，则该产物是-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯基5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪(pyrrolizine)-1-羧酸酯。
方法的说明本发明的通式(Ⅰ)化合物可以通过一种通用方法获得，该方法的特征在于使通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)的相应的酸或酸衍生物反应。 其中R1、R2、R3具有如上所定义的含义，以及L=OH、卤素、 O-R14或-CO-R15，其中R14=C1-6烷基、苯基、可任选被取代的苯基，R15=烷基、可任选被一个或多个取代基取代的苯基环或可任选被一个或多个取代基取代的杂环。优选地L是OH或卤素。
该反应在惰性溶剂、优选二氯甲烷、四氢呋喃等中，在-20°至120℃、优选0°至35℃的的温度下，并且优选在缩合促进剂，例如羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺等的存在下进行。
式(Ⅱ)化合物是按照文献所公开的方法获得的(NL 6610022或Flick等《Arzneim.Forsch/药物研究》(1978),28(Ⅰ),107-113)。
药理学方法的说明镇痛活性试验在若干实验模型中试验本发明产物的体内药理学活性，已知这些模型可评价动物的疼痛。a)热板法所用方法如Eddy N.B.和Leimbach D.所述(《药理学与实验治疗学杂志》107:385-393,1953)。通过分析动物在55℃±1℃的热表面上的行为，评价产物的镇痛作用。
使用体重20-25g的雄性Swiss小鼠。分别在开始试验前1小时或30分钟，将供试化合物口服或腹膜内给药。
该方法是将动物放置在平板上，保持在25cm高和21cm高的Plexiglas有机玻璃圆筒内。测定动物跳离热表面所花费的时间。在开始试验前对动物进行选择，将花费10秒钟以上才跳离的动物排除在接受治疗的组之外。
在供试产物给药后30分钟，重复试验，再次记录动物跳离所花费的最长时间。从平板上排除去60秒后也不跳离的动物，以避免受伤，并记作100％保护作用。
结果以跳跃时间延长％表示，计算如下 为了测定口服给药产物的镇痛作用的持续时间，在产物给药后1、3、6、8和24小时评价热板上的镇痛活性，以及仅接受载体给药的对照组。在产物给药前30和5分钟评价基础反应。b)产物DL50的测定(EUDRA/S/87/011，单剂量毒性，European Directive 75/318/EEC)(ICH S4，毒性研究，单剂量与反复剂量，CPMP第Ⅲ卷Feb.87，单剂量毒性)使用同一批体重20-25g的雄性Swiss小鼠估计产物的急性毒性。
在产物给药前，动物强迫禁食12小时，不摄取食物但可自由饮水。随机选择若干小组，每小组10只，将渐增剂量的产物单次口服给药，然后观察14天，这期间动物可自由饮水进食。最后，统计每小组动物死亡数，计算DL50值(1-2)。
附图的说明图1显示小鼠热板试验在时间方面的镇痛作用，以随着产物给药的时间(小时)的流逝反应时间延长百分率表示。灰色代表曲马朵，条纹代表实施例6的化合物(Ⅰ)，黑色代表实施例1。
实验部分1.1．合成实施例反应在室温下进行16小时。浓缩至干，残余物用100ml二氯甲烷处理，用2×50ml NaOH 1N洗涤，然后用100ml H2O洗涤。
将有机相干燥并浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化。用CH2Cl2/EtOH98/2至96/4洗脱，得到0.65g(62％)纯产物，为无色的油状物。1H-NMR(CDCl3):0.90(d,6H)；1.20-2.20[m,21H包括1.6(d,3H)和2.05(s,6H)]；2.32-2.44(d.d,1H)；2.47(d,2H)；3.92(c,1H)；6.78-6.86(m,1H)；7.12(d,2H)；7.18(s.a.,1H)；7.22-7.34(m,4H).
在0℃下，将1.82g(8.0nmol)2-二甲基氨基甲酰氧基苯甲酰氯的25ml CH2Cl2溶液滴加到1.9g(7.7nmol)(RR-SS)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基环己基)-苯酚和0.73g(9.2nmol)吡啶的50mlCH2Cl2溶液中。混合物在0°下保持10小时，倒在冰水中，分离各相，水相用100ml CH2Cl2萃取。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/丙酮80∶20洗脱。得到570mg(48％)标题化合物，为橙色的油状物。1H-NMR(CDCl3):1.30-1.90(m,9H)；2.05(m,1H)；2.10(s,6H)；2.45(dd,1H)；2.95(s,3H)；3.05(s,3H)；7.00-7.10(m,1H)；7.20(d,1H)；7.30-7.40(m,4H)；7.60(t,1H)；8.15(d,1H).
表2显示曲马朵和本发明产物实例的急性毒性数据，其中可以观察到后者的毒性更低。热板试验中产物对小鼠的镇痛活性表1
表权利要求
1．通式(Ⅰ)化合物及其盐和旋光异构体 其中R1是 R2是OH；R3是H；或者R2与R3一起形成双键；R4是H或C1-C3烷基；R5是H、NH2、NH-R11或O-R11；R6是H、CO-R11、O-R11或卤素；R7是H、C1-C5烷基、C2-C5O-烯基、苯基；或者R6和R7是-CH=CR12-CR13=CH-，形成可任选被取代的稠合芳环；R8是OH、-O-CO-N(CH3)2或NH-R11；R9和R10是H或C1-C4烷基，二者是相同或不同的，或者形成-CH2-CH2-键；R11是苯基；可任选被一个或多个下列取代基取代的苯基卤素(Cl,Br,I)、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH或NH2；R12和R13是H或C1-C3O-烷基，二者是相同或不同的。
2．如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是A，以及R4是甲基或H,R5是NH2、2,5-二氯苯基氨基或H,R6是取代的CO-苯基或H,R7是异丁基或H，或者R6和R7形成取代的稠合芳环。
3．如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是B，和R8是OH或-O-CO-N(CH3)2。
4．如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是C，和R9是甲基或H，或者与R10形成-CH2-CH2-键，以及R11是苯基或甲苯基。
5．如权利要求2所述的化合物，其特征在于它选自下列之一-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-(4-异丁基-苯基)-丙酸酯；-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯；-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-(4-异丁基-苯基)-丙酸酯；-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯。
6．如权利要求3所述的化合物，其特征在于它选自下列之一-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-羟基苯甲酸酯；-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-羟基苯甲酸酯；-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酸酯；-3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酸酯。
7．如权利要求4所述的化合物，其特征在于它选自下列之一-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯基5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-1-羧酸酯。
8．获得如权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于在有或没有缩合促进剂的存在下，在-20°至120℃的温度范围内，在惰性溶剂中，使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应 其中R2=OHR3=H或者R2和R3一起形成双键；X=OH、卤素、 O-R14或-CO-R15，R14=C1-6烷基、苯基、可任选被取代的苯基，R15=烷基、可任选被一个或多个取代基取代的苯基环或可任选被一个或多个取代基取代的杂环；R1= R4是H或C1-C3烷基；R5是H、NH2、NH-R11或O-R11；R6是H、CO-R11、O-R11或卤素；R7是H、C1-C5烷基、C2-C5O-烯基、苯基；或者R6和R7是-CH=CR12-CR13=CH-，形成可任选被取代的稠合芳环；R8是OH、-O-CO-N(CH3)2或NH-R11；R9和R10是H或C1-C4烷基，二者是相同或不同的，或者形成-CH2-CH2-键；R11是苯基；可任选被一个或多个下列取代基取代的苯基卤素(Cl,Br,I)、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH或NH2；R12和R13是H或C1-C3O-烷基，二者是相同或不同的。
9．如权利要求8所述的方法，其特征在于所述惰性溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃。
10．如权利要求8所述的方法，其特征在于所述缩合促进剂是羰基二咪唑或二环己基碳二亚胺。
11．如权利要求8所述的方法，其特征在于所述温度范围是0°至35℃。
12．如权利要求1至7任一项所述的通式(Ⅰ)化合物在制备用于疼痛的治疗的药物上的用途。
全文摘要
本发明涉及从取代的苯基－环己基化合物衍生的新颖的酯,它们是从曲马朵衍生的,还涉及获得它们的方法和它们用于制备具有镇痛性质的药物的用途。这些新颖的通式(Ⅰ)化合物具有比曲马朵更高的镇痛活性、更低的毒性和更长的有效时间。
文档编号C07B53/00GK1325377SQ9981292
公开日2001年12月5日 申请日期1999年11月4日 优先权日1998年11月6日
发明者J·C·德卡斯特罗涅托, M·查劳克斯弗雷克萨, J·休格特克罗特艾特, M·穆瑞勒曼西尼, E·德拉蒙阿迈特 申请人:维塔投资有限公司