选自0、S或N的杂原子；-C3-C 12环烷基、取代的-C 3-(：12环烷基；-C 3-C12环烯基或取代 的-C3-C12环烯基； 各R3独立地选自C i-Q烷基、-C 2-C8烯基或-C 2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自 0、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C 2-C8烯基或取代的-C 2-C8炔基，其各自含 有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-(：3-(： 12环烷基；-(：3-(：12环 烯基、取代的_(：3_(：12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的 杂芳基； 各&和R 5独立地选自H和R 3，或者&和R 5与其所连接的N结合形成杂环； R和W各自独立地选自： ⑴-C1-QJI基、-C2-C8烯基或-C2-C 8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自0、S或N的 杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C 2-C8烯基或取代的-C 2-C8炔基，其各自含有0、1、2或 3个选自0、S或N的杂原子；-C3-C 12环烷基、取代的-C 3-C12环烷基「C 4-C12烷基环烷基、取 代的-C4-C12烷基环烷基「C 3_C12环烯基、取代的-C 3_C12环烯基；-C 4_C12烷基环烯基或取代 的-C4-C12烷基环烯基； (ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基； (iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和 (iv) 氢；或氣； G 选自-OH、-NHS (0) 2-R3、-NH (SO2) NR4R5和 NR 4R5;和 R"选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
6.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是式VII化合物：
其中 Rp、R2\lf和f各自独立地为R6，或者Rf和和R3\或和#与其连接的 碳原子结合形成芳香族或杂芳香族或环或杂环； ?选自-C3-C12环烷基、取代的-C 3_C12环烷基；-C 3_C12环條基、取代的-C 3_C12环條 基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C 3_C12杂环烷基； 或者是^^，其中&和R 8各自独立地为C ^c8烷基或c 2-c8烯基，且各自独立地 任选被一个或多个卤素取代； 各R6独立地选自： (i) 氢；??素；_N02;_CN ;或 N 3; (ii) -M-R3,其中 M 是 0、S 或 NH ; (iii) NR4R5; (Iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C 2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自0、S或N的 杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C 2-C8烯基或取代的-C 2-C8炔基，其各自含有O、I、2或 3个选自0、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C 3-(：12环烷基；-C 3-C12环烯基或取代 的-C3-C12环烯基； (V)芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和 (vi)杂环烷基或取代的杂环烷基； R3独立地选自C ^C8烷基、-C 2-C8烯基或-C 2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自0、 S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C 2-C8烯基或取代的-C 2-C8炔基，其各自含有 0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-(：3-(： 12环烷基；-C3-C12环烯 基、取代的_(：3_(：12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂 芳基； 各&和R 5独立地选自H和R 3，或者&和R 5与其所连接的N结合形成杂环； R和W各自独立地选自： ⑴-C1-QJI基、-C2-C8烯基或-C2-C 8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自0、S或N的 杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C 2-C8烯基或取代的-C 2-C8炔基，其各自含有0、1、2或 3个选自0、S或N的杂原子；-C3-C 12环烷基、取代的-C 3-C12环烷基「C 4-C12烷基环烷基、取 代的-C4-C12烷基环烷基「C 3_C12环烯基、取代的-C 3_C12环烯基；-C 4_C12烷基环烯基或取代 的-C4-C12烷基环烯基； (ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基； (iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和 (iv) 氢；或氘；和 R"选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
7. 根据权利要求6的化合物，其中?是(：3-(：12环烷基或4-至6-元杂环烷基，且任选 被一个或多个独立地选自卤素、C 1-C8烷基或C 2-C8烯基的取代基取代。
8. 根据权利要求7的化合物，其中馨是非芳香族C3-C6环烷基或非芳香族4-至6-元 杂环烷基，且任选被一个或多个独立地选自卤素、C 1-C6烷基或C 2-C6烯基的取代基取代。
9. 根据权利要求8的化合物，其中@是饱和C4-C6环烷基或饱和4-至6-元杂环烷基， 且任选被一个或多个独立地选自卤素、C 1-C8烷基或C 2-C8烯基的取代基取代。
10. 根据权利要求8的化合物，其中_)选自： <
11. 根据权利要求6的化合物，其中和#是氢；(b)f和F氢；且f 和中之一是氢，且另一个选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的甲基或任选被一个或 多个卤素取代的-〇-甲基；（c)#和#、或#和#、或#和#与其所连接的碳原子一 起形成5元或6元碳环或杂环（例如苯基），且R 1' R2\ 和#中其余是氢。
12. 根据权利要求6的化合物，其中R 3是|-<|或
13. 根据权利要求6的化合物，其中W :
14. 根据权利要求6的化合物，其中R是
15. 根据权利要求6的化合物，其中：
1^1，#和F与其所连接的碳原子一起形成苯基，且R/和IV是氢。 ! !
16. -种药物组合物，其包含抑制量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯 或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
17. -种治疗受试者中病毒感染的方法，包括向受试者给予抑制量的权利要求16的药 物组合物。
18. 根据权利要求17的方法，其中该病毒感染是丙型肝炎病毒。
19. 一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，该方法包括应用丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑 制量的权利要求16的药物组合物。
20. 根据权利要求17的方法，其还包括同时给予其它抗丙型肝炎病毒剂。
21. 根据权利要求20的方法，其中该其它抗丙型肝炎病毒剂选自：α-干扰素、β-干 扰素、利巴韦林和金刚烧胺。
22. 根据权利要求20的方法，其中该其它抗丙型肝炎病毒剂是丙型肝炎病毒解旋酶、 聚合酶、金属蛋白酶或IRES的抑制剂。
23. 根据权利要求16的药物组合物，其进一步包含另一抗HCV剂。
24. 根据权利要求16的药物组合物，其进一步包含选自干扰素、利巴韦林、金刚烷胺、 另一 HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂或内部核糖体进入位点抑制 剂的药剂。
25. 根据权利要求16的药物组合物，其进一步包含聚乙二醇化干扰素。
26. 根据权利要求16的药物组合物，其进一步包含其他抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂 或抗癌剂，或免疫调节剂。
【专利摘要】大环脯氨酸衍生的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂。本发明公开了式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：式I化合物抑制丝氨酸蛋白酶活性，尤其是丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此，本发明化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期并且也可用作抗病毒剂。本发明进一步涉及包含上述化合物的药物组合物，其用于给予患有HCV感染的受试者。本发明还涉及通过给予包含本发明化合物的药物组合物来治疗受试者的HCV感染的方法。
【IPC分类】A61P31-14, C07K5-083, C07K5-097, C07K5-087, A61K38-06
【公开号】CN104829688
【申请号】CN201510204986
【发明人】Y.S.区, J.马, G.王, J.龙, B.王
【申请人】益安药业
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2011年9月20日
【公告号】CA2812261A1, CN103209703A, CN103209703B, EP2618831A1, EP2618831A4, US8648037, US20120070416, US20140194350, WO2012040167A1