甾体皂苷苷元衍生物,及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体设及一种含嘲噪骨架的二氨化挫嗽嗦C,1酱体皂 巧巧元衍生物，及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 嘲噪类化合物是一类重要的杂环衍生物生物碱，该类化合物的癌症治疗作用得 到了普遍的关注.其代表类嘲噪类化合物，长春碱、嘲噪美辛、稱黑素、說玉红等，均在不同 方面有着不错的抗肿瘤活性。
[0003] 嗽嗦，又称六氨化嗦，是分子中含2个氮原子的六元杂环，其生成洽高、热稳定性 好，是富氮杂环化合物的理想结构单元，为很多药物的重要组成部分。嗽嗦化合物与传统的 有机药物相比，具有更好的氮平衡对称结构。嗽嗦类药物大多具有作用起效快、副反应小、 毒性低、无成癒性等特点，因而受到科研界的广泛关注。但是，该类药物大多水溶性较差，限 制了它作为口服药和注射药剂的临床应用。
[0004] C,1酱体皂巧，是从中药通关藤中经过提取分离纯化得到的酱体皂巧类成分，其巧 元是由21个C原子构成的独特酱体皂巧结构，因此称其为C21酱体皂巧。具有〇21酱体皂巧 母核的化合物具有免疫调节、平喘等药理活性，在临床上已经作为药物的指标性活性成分 在临床上已经得到了较广泛的应用。
[0005] 化挫是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含化挫环的安替化咐 被发现具有镇痛、消炎及退热作用W来，该类化合物因其具有高效、低毒，W及其环上取代 基的多方位变换的性质，而在药物领域中得到广泛应用。例如二氨化挫，是极为重要的含氮 的五元杂环化合物，它具有很多优异的生物活性，比如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗结 核、杀虫等活性。它是一个具有各种药理特性的结构性存在亚基，存在普遍药用生物活性的 活性化合物先导。除此之外，由于二氨化挫多是手性的，可W导致环上的取代及分子的构象 具有更大的多变性，因而，具有更好的生物活性潜质。
[0006] 基于上述化合物的各自的特点，如果能够将具有优秀生物活性的嘲噪骨架W及嗽 嗦基团引入到二氨化挫衍生物中，同时结合具有很好活性的C,1酱体皂巧巧元骨架，从而得 到一类新的化合物，并应用于抗癌领域，是值得人们研究的课题。
【发明内容】
[0007] 发明目的：本发明合成了一系列的含嘲噪骨架的二氨化挫嗽嗦C21酱体皂巧巧元 衍生物，并提供了该类化合物的制备方法W及其在抗肿瘤领域的应用。
[000引技术方案；本发明W具有C21酱体皂巧母核的化合物为起始化合物，对其进行结构 修饰研究，得到了一类含嘲噪骨架的二氨化挫嗽嗦C21酱体皂巧巧元衍生物，并通过药理研 究，结果表明此类化合物具有显著的抗肿瘤活性。
[0009] 本发明公开了一系列的含嘲噪骨架的二氨化挫嗽嗦C21酱体皂巧巧元衍生物，该 类化合物具有w下通式：
[0010]
【主权项】
1. 一种含吲哚骨架的二氢吡唑哌嗪C21留体皂苷苷元衍生物，其特征在于具有以下通 式：
其中，札为H或CH 3;R 2为H或CH 3;R 3为H或F ;R 4为H或CH 3。
2. -种含吲哚骨架的二氢吡唑哌嗪C 21留体皂苷苷元衍生物的制备方法，其特征在于 包括以下步骤： 将对肼基苯甲酸与无水甲醇、氯化亚砜混合，反应得到对肼基苯甲酸甲酯； 将结构式如式I所示的C21甾体皂苷与稀盐酸、无水乙醇反应，得到如式II所示的C21 甾体皂苷苷元；将如式II所示的C21留体皂苷苷元与重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚 络合物反应，得到如式ΠΙ所示的晶体状中间物；
将如式III所示的中间物与KOH水溶液、不同取代基的吲哚-3-甲醛、乙醇反应，得到 如式IV所示的中间物；将如式IV所示的化合物与无水乙醇、对肼基苯甲酸甲酯、冰醋酸反 应，得到如式V所示的中间物；将如式V所示的中间物KOH加入到甲醇、THF水的混合溶液 中，反应得到如式VI所示的化合物；
将如式VI所示的化合物和N-甲基哌嗪加入到二氯甲烷里，滴加含有DCC/DMAP的二氯 甲烷混合溶液，反应得到如式VII所示的中间物；将如式VII所示的中间物与二氯甲烷、三 溴化硼反应，得到如式VIII所示的晶体状目标化合物，
式 IV到式 VIII 中，R1Sh或ch3;r2Sh或ch3;r 3Sh或F ;r4Sh或ch3。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于按以下步骤进行： 步骤1，在-5~5 °C下，向反应器中加入无水甲醇、氯化亚砜、对肼基苯甲酸，搅拌 0. 5~Ih左右后，常温继续搅拌3~5h，反应结束后，过滤，将得到的固体洗涤，干燥，重结 晶，得到对肼基苯甲酸甲酯； 步骤2,在室温搅拌下，向反应器中加入结构式如I所示的C21留体皂苷 TenacissosideA、稀盐酸、无水乙醇，搅拌0. 5~I. 5h后，接着回流反应7~9h，反应结束 后，过滤，将所得固体洗涤，干燥，重结晶，得到部分还原化的晶体状如式II所示的C 21甾体 皂苷苷元； 步骤3,在冰水浴搅拌作用下，向反应器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚 络合物、如式Π 所示的C21甾体皂苷苷元，搅拌0. 2~Ih左右后，再回流反应5~7h，反应 结束后，过滤，将所得固体洗涤，干燥，重结晶，得到如式III所示的晶体状中间物； 步骤4,在室温搅拌下，向反应器中加入如式III所示的中间物、KOH水溶液、不同取代 基的吲哚-3-甲醛、乙醇，搅拌反应3~5h后，稀盐酸酸化，调节pH为6~7,过滤，将所得 固体洗涤，干燥，得到如式IV所示的中间物； 步骤5,将如式IV所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯甲酸甲酯、冰醋酸加入到反应器 中，室温搅拌反应0. 5~I. 5h后，仍有部分固体不溶；接着回流反应5~7h，反应结束后， 过滤，将固体洗绦，干燥，重结晶，得到如式V所示的晶体状中间物； 步骤6,将如式V所示的化合物、KOH加入到甲醇、THF水的混合溶液中，回流反应5~ 7h，反应结束后，稀盐酸酸化调节pH值小于7,将溶液倒入饱和食盐水中，过滤，将所得固体 洗涤，真空干燥，重结晶，得到如式VI所示的晶体状化合物； 步骤7,把如式VI所示的化合物和N-甲基哌嗪加入到二氯甲烷里，混匀溶解，在-5~ 5°C左右搅拌下滴加含有DCC/DMAP的二氯甲烷混合溶液，反应0. 5~Ih左右后，在30~ 40°C搅拌下接着反应6~10h，反应结束后，将反应液倒入饱和食盐水中，过滤，将所得固体 洗涤，干燥，重结晶，得到如式VII所示的晶体状中间物； 步骤8,在-25~-15°C搅拌下，向反应器中加入如式VII所示的中间物、二氯甲烷，并 逐步滴加三溴化硼，继续搅拌反应〇. 5~I. 5h左右后，室温继续反应10~14h，反应结束 后，过滤，将所得固体洗涤，真空干燥，重结晶，得到如式VIII所示的晶体状目标化合物。
4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的步骤1~步骤7中采用TLC跟踪反 应，展开剂VAeQEt:V PE= 1:2 ;所述的步骤8中采用TLC跟踪反应，展开剂VAeQEt:V正战=1:2。
5. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述各步骤中洗涤的方法为：依次用稀 盐酸、蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤。
6. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的重结晶的溶剂为无水乙醇。
7. -种如下式所示的C 21留体皂苷苷元衍生物的应用，其特征在于将其应用于制备抗 肿瘤药物中，
其中，札为H或CH 3;R 2为H或CH 3;R 3为H或F ;R 4为H或CH 3。
【专利摘要】本发明公开了一类含吲哚骨架的二氢吡唑哌嗪C21甾体皂苷苷元衍生物，及其制备方法与应用。本发明以具有C21甾体皂苷母核的化合物为起始化合物，对其进行结构修饰研究，得到了如下式所示的化合物。并通过药理研究，结果表明此类化合物对人乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、肺癌细胞和肝癌细胞有明显的抑制作用。其中，R1为H或CH3；R2为H或CH3；R3为H或F；R4为H或CH3。
【IPC分类】C07J71-00, A61P35-00, A61K31-58
【公开号】CN104829683
【申请号】CN201510218452
【发明人】金显友, 杨永安, 钟慧, 魏元刚
【申请人】江苏耐雀生物工程技术有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月30日