具有ptp1b抑制活性的新化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及的是一种新化合物。本发明还涉及这种化合物的制备方法。本发明涉 及的新化合物具有PTPlB抑制活性。
【背景技术】
[0002] 链霉菌以合成结构多样的次级代谢产物而闻名，这些次级代谢产物包括抗生素、 抗癌药物、抗病毒药物以及免疫抑制药物。其中又以抗生素最为闻名，链霉菌产生的抗身素 包括抗细菌药物、抗真菌药物以及抗虫药物，临床上超过70%的抗生素来源于链霉菌，链霉 菌是具有生物活性的天然产物的重要来源。
[0003] 糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或 其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、 肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖 尿病，原名胰岛素依赖型糖尿病，多发生在儿童和青少年，也可发生于各种年龄，起病比较 急剧，体内胰岛素绝对不足，容易发生酮症酸中毒，必须用胰岛素治疗才能获得满意疗效， 否则将危及生命。2型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病，多在35~40岁之后发病，占糖尿 病患者90%以上。2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰 岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，可 以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。但到后期仍有一些病人需要使用胰岛素治 疗。
[0004] PTPlB(蛋白酪氨酸磷酯酶1B)在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作 用。PTPlB抑制剂增强胰岛素的信号响应，已成为治疗2型糖尿病的新靶点。国际上对 PTPlB抑制剂的研宄不多，主要有以下几类：（1)、肽类：含磷酸化酪氨酸残基（pTyr)的肽类 底物与PTPlB有较高的亲和性，但其化学和生物稳定性差；（2)、萘醌类Naphthnoquinone : 通过修饰PTPase的活性位点来抑制酶的活性；（3)、噻挫烧二酮类Azolidinediones :通 过增加祀器官的胰岛素敏感性来改善血糖的控制，主要包括ciglitazone、troglitazone 和rosiglitazone，但由于严重的肝脏毒性，ciglitazone已从市场撤出；（4)、Benzo[b] naphthol [2, 3_d] furans 和 thiophenes 类：以 benzbromarone (PTP1B 抑制剂，IC5tl= 26 μ Μ) 为先导化合物进行设计合成的系列Benzo [b]naphthol [2, 3_d] furans和thiophenes类化 合物，在小鼠体内表现出良好的降血糖活性，但要最终成为治疗糖尿病药物还需要克服很 多障碍，如电负性高、细胞膜通透性差以及选择专一性差等，以上因素都使这些抑制剂的成 药性降低。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一类新的氧化偶氮基苯化合物，此类 化合物具有PTPlB抑制剂活性，增强胰岛素受体敏感性，可用于治疗2型糖尿病。
[0006] 为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现的：一种具有PTPlB抑制活性的 化合物，所述化合物的结构式为式1、式2或式3 :
[0007]
【主权项】
1. 一种具有PTPlB抑制活性的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为式1、式2 或式3 :
2. -种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： ⑴平板培养：将10 μ g的恰塔努加链霉菌LlO孢子粉接种于30mL的平板培养基上， 28°C培养7-8天，用5mL无菌水将平板培养基上的恰塔努加链霉菌LlO孢子洗下，制成孢 子悬浮液；所述平板培养基的配方为：以水为溶剂，酵母浸提物的质量分数为〇. 4%，麦芽 浸提物的质量分数为1%，葡萄糖的质量分数为0.4%，碳酸钙的质量分数为0.2%，琼脂 粉的质量分数为2%，培养基pH为6. 8-7. 3 ;所述恰塔努加链霉菌LlO菌株于2008年8月 27日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心（CGMCC)，保藏编号为：CGMCC No. 2644 ;分类名为恰塔努加链霉菌 Streptomyces chattanoogensis ; ⑵种子培养：取〇. ImL步骤1制备得到的孢子悬浮液接种于IOmL种子培养基中，并 向种子培养基中加入5个玻璃珠（直径为6mm)，28°C摇床、200rpm培养48h，得到种子培养 液；所述种子培养基的配方为：以水为溶剂，葡萄糖的质量分数为1. 75%，蛋白胨的质量分 数为1.5%，氯化钠的质量分数为1%，种子培养基的pH为6. 8-7. 3 ; (3) 发酵培养：取ImL步骤2得到的种子培养液接种于IOOmL发酵培养基中，并向发酵 培养基中加入10个玻璃珠（直径为6mm) ;28°C摇床、200rpm培养4天，得到发酵液；所述发 酵培养基的配方为：以水为溶剂，酵母浸提物的质量分数为〇. 3%，麦芽浸提物的质量分数 为0. 3%，胰蛋白胨的质量分数为0. 5%，葡萄糖的质量分数为1%，pH为6. 8-7. 3 ; (4) 发酵液处理：将步骤3制备得到的发酵液与无水乙醇按照体积比1:1进行混合，减 压蒸馏浓缩至发酵液体积的1/10,调节PH至10. 2,离心取上清，上清液调节pH至2,离心 弃上清，沉淀部分用DMSO溶解，并进行半制备HPLC分离；所述HPLC分离条件为：色谱柱： agilent ZORBAX SB-C18 ;流动相A :体积分数为0. 1 % TFA的水溶液；流动相B :体积分数 为0.1%了?4的甲醇溶液；流速3111171^11;梯度条件：从0到301^11，8相从10%升至100%; 检测波长400nm，在保留时间为20~21min，得到式1所示的化合物；在保留时间为23~ 24min，得到式2所示的化合物；在保留时间为27~28min，得到式3所示的化合物。
【专利摘要】本发明涉及一种从恰塔努加链霉菌菌株L10制备的新化合物及其制备方法。它们是从恰塔努加链霉菌中分离得到的三个新化合物，其制备方法包括平板培养、种子培养、液体发酵以及HPLC制备。制备得到的化合物是具有显著PTP1B抑制效果的新化合物，可以用于2型糖尿病的治疗；所属化合物为结构全新的化合物，而且是从链霉菌发酵得到的天然产物，与常见的化学合成药物相比，环境更为友好，成本更低，周期短，工艺操作简单，具有良好的产业化应用前景。CGMCC No.264420080827
【IPC分类】C12P13-02, A61P3-10, C07C291-08, C12P13-00, C12R1-465
【公开号】CN104860850
【申请号】CN201510116222
【发明人】李永泉, 郭远洋, 江辉, 李涵
【申请人】浙江大学
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年3月17日