专利名称：制备(－)薄荷醇及类似化合物的方法
背景技术：
本发明涉及一种制备(-)-薄荷醇及类似化合物的方法。
(-)薄荷醇是世界上销量最大的香料化合物之一，年产量约11800吨。其薄荷味及清凉感被用于许多产品中，主要用于含薄荷醇的香烟及口腔卫生产品，如牙膏、嗽口水和口香糖。在药物与保健品中也有使用薄荷醇的产品，如止咳糖锭、剃须膏及局部镇痛剂。
由于季节变化及不良的耕作，有时不能从最大的供应国印度和中国稳定地获得天然薄荷醇。除此之外，薄荷的种植量是有限的，这限制了天然薄荷醇的供应。不足部分则由合成薄荷醇来满足。
感官上，天然的和合成的薄荷醇是完全可互换的；任何细微的差别均已通过产品开发被大大地消除。而且，合成薄荷醇由于其中不含有存在于天然薄荷醇中的杂质，而因此具有更纯和更一致的口感和味道。
通常需要一种制备(-)-薄荷醇和类似化合物的新方法。
步骤(2)优选包括以下分步骤(2)(a)将该第一反应产物与所述酶分离；(2)(b)从该第一反应产物中去除所述有机溶剂、剩余的酯化剂和该反应的副产物以得到第二反应产物，该第二反应产物包括式IV的化合物和未被转化的式III的化合物的立体异构体；及(2)(c)从该第二反应产物中分离出式IV的化合物，留下包含未被转化的式III的化合物的立体异构体的第三反应产物。
本发明的方法优选进一步包括步骤(3)(3)外消旋化该第三反应产物中的未被转化的式III的化合物的立体异构体，以得到第四反应产物，该第四反应产物含有式III化合物的所有八种立体异构体的混合物，并使该第四反应产物循环至步骤(1)。
本发明的方法优选进一步包括步骤(4)(4)将式IV的化合物水解以得到所需的式III的化合物的立体异构体。
在本发明的方法中，当R1为异丙醇基或异亚丙基时，在步骤(4)前或后，式IV的化合物或所需的式III的化合物的立体异构体可经过还原步骤以使R1转化为异丙基。
本发明的方法优选在步骤(1)前包括以下步骤(a)在有催化剂的存在下使式I的化合物 其中R2代表甲基或羟甲基，及R3代表H、碱金属、苄基或烯丙基，与烷化剂反应以得到式II的化合物 其中R1、R2和R3如上所定义；和(b)在有催化剂的存在下氢化式II的化合物以得到式III的化合物的八种立体异构体的外消旋混合物。
本发明的方法是如下所述的较大方法的一部分。
第一步，该方法的步骤(a)是使用烷化剂如丙烯、异丙醇或丙酮，在有催化剂的存在下，烷基化式I的化合物以得到式II的化合物。
该催化剂可以是路易酸催化剂如AlCl3、SnCl4、BF3、ZnCl2或FeCl3；或布朗斯台德酸如HCl、HF、H2SO4或H3PO4；或适当的载体催化剂如Envirocat EPIC，其是在载体上的多磷酸，或Envirocat EPZ10，其是在载体上的氯化铁；或固体磷酸；或合适的沸石催化剂，该沸石催化剂是优选的催化剂。
步骤(a)可以在有溶剂的存在下进行，该溶剂如氯化溶剂如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，但该溶剂的存在不是必需的。
步骤(a)可以是间歇反应或连续气相或液相反应。
在步骤(a)中，反应中及反应后的反应温度可以为低于450℃下的任意温度。
步骤(a)可以在空气中进行或在惰性气氛如氩或氮下进行。
该式I的化合物优选是间甲酚，并因此式II的化合物优选是百里酚。
在步骤(a)的终端，该催化剂被去除或失活，并且除去存在的任何溶剂。例如通过蒸馏从反应混合物中分离出所需的式II的化合物。未反应的烷化剂和反应副产物可返回至步骤(a)。
第二步，该方法的步骤(b)是通过在有合适的催化剂的存在下使用氢气的氢化，将式II的化合物还原为式III的化合物的八种立体异构体的外消旋混合物。
该催化剂可以是通常用于均相催化氢化的催化剂如Pd(OAc)2或用于多相催化氢化的催化剂如负载的钯、铂、铑、钌、镍、海绵镍和2CuO.Cr2O3。
该催化剂优选是镍催化剂。
该催化剂的装填量为0.01-20％，优选0.5-5％。
步骤(b)可以在有或没有溶剂下进行。如果使用溶剂，该溶剂可以是通常用于催化氢化的任何溶剂，如烃或苛性烧碱。
步骤(b)优选在80℃-300℃的高温下进行，优选在160℃-200℃下进行。
步骤(b)在氢气压力为低于50bar下进行，优选在5-35bar下进行。
当式II的化合物为百里酚时，形成四对薄荷醇的非对映异构体，即(±)-薄荷醇、(±)-异薄荷醇、(±)-新薄荷醇和(±)-新异薄荷醇，及两种中间体(±)-薄荷酮和(±)-异薄荷酮。
在步骤(b)的终端，去除该催化剂，如通过过滤，或使其失活，并去除存在的任何溶剂。
本发明的方法的下一步骤，步骤(1)是该方法的关键步骤。
由氢化步骤(步骤(b))得到的式III的化合物的八种立体异构体的外消旋混合物在适当的有机溶剂中与酯化剂和用于有规立构地酯化所需的式III的化合物的立体异构体的-OH基的有规立构酶接触足够长的时间以使所需百分量的所需立体异构体转化为式IV的化合物，以得到第一反应产物，该第一反应产物包括式IV化合物、该有机溶剂、未被转化的式III的化合物的立体异构体、剩余的酯化剂和反应副产物。
该反应是有规立构酯化所需的式III的化合物的立体异构体，而虽然有少量的其他的式III的化合物的立体异构体也可能被酶酯化，但所述其他立体异构体基本上没有被改变。
当式III的化合物的R1是异丙基时，该化合物对应于由八种立体异构体组成的薄荷醇。所需的薄荷醇的立体异构体是(-)-异构体，通过使用合适的酶，该异构体能够被选择地酯化为(-)-薄荷醇酯(menthyl ester)。
该合适的有机溶剂可以是通常用于酶催化酯化反应的任何溶剂，包括异辛烷；正庚烷；癸烷；甲基环己烷；叔丁基甲基醚；二甲苯；煤油(C5-C6链烷烃、四碘酚酞60/115)、(C7-C8链烷烃、四碘酚酞94/125)；戊烷；环己烷；己烷；苯；丁醇；甲苯；异丙醇；乳酸乙酯；和丙酮。
该有机溶剂优选正庚烷。
该有机溶剂相对于式III的化合物的外消旋混合物的用量优选为5％-80％的外消旋混合物对95％-20％的有机溶剂，以体积计。
当该有机溶剂是正庚烷时，在该正庚烷中该外消旋混合物的用量优选为20％v/v。
该酯化剂可以是任何适用的酯化剂，如醋酸乙烯酯、醋酸丁酯、辛酸、乙酸异亚丙基酯、丁酸乙烯基酯、乳酸乙酯和乙酸乙酯。
该酯化剂优选是醋酸乙烯酯。
该酯化剂与所需的式III的化合物的立体异构体的摩尔比是0.5∶1-30∶1。当酯酸乙烯酯被用作酯化剂时，该酯化剂与所需的式III的化合物的立体异构体的摩尔比优选是约2∶1。
该酶是一种有规立构酶，其有规立构地酯化式III的化合物的-OH基。
该酶可以是被包含在微生物内的，或分泌在微生物生长所需的培养基中的，或可以是商购得到的半纯化或纯化的酶。通过微生物的基因工程的方法还能够使微生物具有产生合适的酶的能力。
能够进行此酯化过程的酶和微生物的实例包括表现出类似脂肪酶、酯酶或蛋白酶活性的那些。
合适的酶包括但不限于由Fluka提供的酶柱状念珠菌(Candida cylindracea)脂肪酶、猪胰(Hogpancreas)脂肪酶、荧光假单胞菌脂肪酶、米曲霉脂肪酶、雪白根霉(Rhizopusniveus)脂肪酶、米赫(miehei)Rhizomucor脂肪酶、南极念珠菌(Candidaantarctic)脂肪酶、爪哇毛霉(Mucor Javanicus)脂肪酶、无根根霉脂肪酶、娄格法尔特氏(roqueforti)青霉脂肪酶、脂解念珠菌脂肪酶、假单胞菌种B型脂蛋白脂肪酶、葱头假单胞菌(Pseudomonas cepacia)脂蛋白脂肪酶、Chromobacterium viscosum脂蛋白脂肪酶、嗜热糖苷(thermoglucosidasius)杆菌酯酶、嗜热脂肪杆菌(Bacillus stearothermophilus)酯酶、米赫毛霉酯酶、猪肝酯酶；由Altus提供的酶皱摺念珠菌脂肪酶、米赫毛霉脂肪酶、南极念珠菌B脂肪酶、南极念珠菌A脂肪酶、Chiro-CLEC-CR、Chiro-CLEC-CR(淤浆)、猪(porcine)肝酯酶、青霉素酰基转移酶、Carlsberg枯草杆菌蛋白酶、Chiro-CLEC-B1(淤浆)、Chiro-CLEC-PC(淤浆)、Chiro-CLEC-EC(淤浆)、米曲霉蛋白酶、PeptiCLEC-TR(淤浆)；由Recombinant Biocatalysis提供的酶ESL-001-07、ESL-001-01、带稳定剂的ESL-001-01、ESL-001-02、ESL-001-03、ESL-001-05；由Boehringer-Mannheim提供的酶Chirazyme L4(假单胞菌种)、Chirazyme L5(南极念珠菌A部分)、Chirazyme L1(伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia))、Chirazyme L6(猪(Porcine)胰)、Chirazyme L7、ChirazymeL8；由Gist-Brocades提供的酶奈普生(Naproxen)酯酶、Lipomax、Genzyme、脂蛋白脂肪酶；由Novo提供的酶Novozyme 868、Novozyme 435、固定化南极念珠菌脂肪酶、Nagase酶、A-10FG脂肪酶(爪哇根霉)；由Amano提供的酶Amano AYS、Amano PS、Amano PSD、AmanoAKD11、AmanoAKD111。
该酶优选是由日本的Amano提供的Amano AK脂肪酶。
该酶可以是以自由的形式使用或被固定化在合适的载体上使用，该载体可以是硅藻土。
该酶的用量优选为1g/l-60g/l反应混合物，该反应混合物即式III的化合物的八种立体异构体的外消旋混合物、所述适当的有机溶剂和所述酯化剂的混合物。
该拆开步骤优选在20℃-100℃的温度及大气压或更高压力下进行。当该酶是Amano AK时，反应温度优选约50℃。
该分解反应持续至足以使所需百分量的所需的式III的化合物的立体异构体转化成式IV的化合物。通常，希望尽可能使所需的立体异构体转化为式IV的化合物，而存在于该外消旋混合物中的其他立体异构体不发生酯化反应。
当该反应是间歇式进行时，该反应时间优选为约24小时或更少。
下一步，本发明的方法的步骤(2)(a)是将该第一反应产物与酶分离，从而使该酶能够被回收。这可通过如离心或通过过滤来实现。
本发明的方法的主要优点是可以数次将酶再循环至所述拆开步骤，因此提高了该方法的经济性。
通过在连续装置中使用酶可以使酶不必被回收，在该连续装置中该酶被保留在反应器中。如上所述的式III的化合物的外消旋混合物、所述有机溶剂、和所述酯化剂被喂入该反应器，在其中所需的式III的化合物的立体异构体被酯化为式IV的化合物以形成第一反应产物。该第一反应产物以与入口喂料相似的速率从该反应器出来，以供进一步处理。通过使用膜、或通过固定化在载体材料上、或经交联稳定化，酶通常被保留在该反应器中。
下一步，本发明的方法的步骤(2)(b)是去除所述有机溶剂、剩余酯化剂和任何副产物，以得到第二反应产物，该第二反应产物包括式IV的化合物和未被转化的式III的化合物的立体异构体。这可以通过蒸馏来实现，其中有机溶剂如正庚烷及剩余酯化剂如醋酸乙烯酯以单流从柱的顶部离开，并返回至合适的贮罐以备后用。
下一步，本发明的方法的步骤(2)(c)是将式IV的化合物从该第二反应产物中分离出来以得到含有未被转化的式III的化合物的立体异构体的第三反应产物。这种分离可通过蒸馏来实现。
在式IV的化合物中，当R1不是异丙基时，或在此步骤通过还原反应、或随后的如下所述的酯基团的水解，该R1能够被转化为异丙基。这导致得到所需的薄荷醇酯的立体异构体，或随后经水解得到所需的薄荷醇的立体异构体。
下一步，本发明的方法的步骤(3)是外消旋化该第三反应产物中的未被转化的立体异构体以得到第四反应产物，该第四反应产物含有式III化合物的所有八种立体异构体的混合物，并将其返回至本发明方法的拆开步骤。
该外消旋化可以通过适当的催化剂在有或没有氢气、有或没有溶剂及在大气压或更高压力下来实现。
该步骤可以在有或没有溶剂下进行。如果使用溶剂，该溶剂可以是通常用于催化氢化的任何溶剂，最通常的是羟或苛性烧碱。
使用的催化剂可以是通常用于均相催化氢化的催化剂，如Pd(OAc)2和Ru(PPh3)Cl2，或用于多相催化氢化的催化剂如负载的钯、铂、铑、钌、镍、海绵镍和2CuO.Cr2O3，或固体氧化物如硅藻土、CuO、CrO3、CoO、SiO2、Al2O3、Ba(OH)2、MnO、Al(iOPr)3、LnO2、ZrO和沸石。
该反应可以在80℃-300℃间的任意温度下进行，优选在180℃-220℃的温度下进行。
该氢气压力可以是低于50bar的任何压力，优选为5-35bar。
该催化剂装填量为0.01-20％，优选为0.05-5％。
在该步骤的终端，将催化剂去除或失活，并且去除任何溶剂。
如果适当的话。该外消旋步骤可与步骤(b)即氢化步骤连在一起进行。
下一步，本发明的方法的步骤(4)是水解式IV的化合物以得到所需的式III的化合物的立体异构体。该反应可以在碱的存在下进行，所述碱可以是低级脂肪醇的盐如甲醇钠或乙醇钠、金属氢氧化物如KOH、NaOH、或Mg(OH)2或胺碱如NH4OH。
该反应可以在通常用于水解反应的溶剂中进行，该溶剂如低级脂肪醇或水。也可以用这些溶剂的混合物。
该反应温度可以是低于所选溶剂沸点或低于该反应压力下混合物的回流温度的任何温度。
式IV的化合物中，R1是异丙基，水解该化合物((-)-薄荷醇酯)得到(-)-薄荷醇。
最后一步，通过如蒸馏或结晶可将所需的式III的化合物的异构体纯化至所需纯度。
实施例1将间甲酚(2.0g)和邻-磷酸(4mol如8.5g)置于圆底烧瓶中并加热至85℃。滴加异丙醇(1.11g)30分钟。然后冷却至25℃，并将有机相萃取至甲苯(20ml)中。对浓缩的有机部分的核磁共振分析表明10％的间甲酚转化为百里酚。
实施例2将百里酚(4.20g)、环己烷(50ml)和5％Pt/C(0.40g)置于300ml帕尔高压反应室内。关闭后，在充H2(g)(20bar)之前立即用N2(g)冲洗该反应室。加热至180℃并使该反应持续2小时。然后冷却至室温，释放该反应器内的压力，并将该反应混合物过滤以得到薄荷醇立体异构体的混合物(100％转化百里酚，80％定向成为薄荷醇)。
实施例3在2ml小瓶中，称取10或100mg葱头假单胞菌脂肪酶(Fluka)、荧光假单胞菌脂肪酶(Fluka)、青霉素酰基转移酶(Altus)、Carlsberg枯草杆菌蛋白酶(Altus)、米曲霉蛋白酶和PeptiCLEC-TR淤浆(Altus)。向其中加入环己烷、己烷、戊烷或庚烷(962.72μl)。还加入薄荷醇的异构体(23μl)和醋酸乙烯酯(14.28μl)。这些瓶在30℃或37℃下培养2或48小时。然后通过离心从该混合物中去除酶。用气相色谱法(GC)分析这些样本。通过与(-)-醋酸薄荷醇酯的标准样本的相应停留时间比较，在每个色谱上的单个峰被定义为(-)-醋酸薄荷醇酯的峰。
实施例4冻干的Amano AK(荧光假单胞菌脂肪酶)得自于Amano制药公司(日本)。通过水解百里酚得到浓缩的液体薄荷醇。该薄荷醇含有薄荷醇的四对非对映体，即(±)-薄荷醇(51％)、(±)-异薄荷醇(14％)、(±)新薄荷醇(29％)和(±)-新异薄荷醇(2％)。向封闭的间歇反应器加入1ml。以与(-)-薄荷醇2∶1的摩尔比加入醋酸乙烯酯(54μl)。最后加入溶剂庚烷使最后的反应体积为5ml。这些反应器在硅油浴中在50℃下培养并在搅拌电热板上搅拌。每批时间除非另有说明均是24小时。然后将该反应混合物离心分离以使产品与酶分离。用GC分析(％m/m分析)上清液。以旋光产率98％，100％的可得到的(-)-薄荷醇被转化为(-)-醋酸薄荷醇酯。通过用庚烷洗涤并在每次循环后加入新的底物(液体薄荷醇、醋酸乙烯酯和庚烷)，该酶总共被循环150次。通过此方法得到相当于185g(-)-薄荷醇的醋酸薄荷醇酯。
实施例5在加入硅藻土535前(以1∶2的比例)将Amano AK脂肪酶溶解于磷酸盐缓冲剂(5mM，pH7)中。将该混合物在-80℃下冷冻5分钟，然后冷冻干燥24小时以得到固定化酶。制备一种含有15.5％(v/v)液体薄荷醇和5.5％(v/v)醋酸乙烯酯和79％(v/v)正庚烷的底物混合物。泵该混合物使其通过装填有固定化酶的连续排列的5个柱。该反应温度保持在50℃。通过GC分析来分析最终产品中形成的(-)-醋酸薄荷醇酯。以旋光产率98％，100％可获得的(-)-薄荷醇被转化为(-)-醋酸薄荷醇酯。通过此固定化酶系统，206天能够产生相当于101g薄荷醇/g固定化酶的(-)-醋酸薄荷醇酯。
实施例6将薄荷醇(50.1g)、水(50.21g)和NaOH(6.03g，0.15mol)的溶液置于一反应器中并加热至60℃。然后向该反应器加入(-)-醋酸薄荷醇酯(30.53g，15mol)，并激烈搅拌30分钟。定性GC分析表明53面积％醋酸薄荷醇酯和47面积％薄荷醇。
实施例7将(-)-薄荷醇(100g)和镍(1％)置于平底烧瓶中并回流加热2小时。冷却至25℃时即将反应混合物取样。定量m/m分析17％百里酚、23％薄荷醇和54％薄荷酮及22％的(+)-薄荷醇/(±)-薄荷醇。
权利要求
1.一种由式III的化合物的八种立体异构体的外消旋混合物分离单个所需的立体异构体的方法， 其中R1代表异丙醇、异丙基或异亚丙基，该方法包括以下步骤(1)在合适的有机溶剂中使该外消旋混合物与酯化剂和用于有规立构地酯化所需立体异构体的-OH基的有规立构酶接触足够的时间以使所需百分量的所需的立体异构体转化为式IV的化合物 其中R1如上所定义，及R4是烷基或芳香基，以得到第一反应产物，该第一反应产物包括式IV的化合物、有机溶剂、未被转化的式III的化合物的立体异构体、剩余的酯化剂和该反应的副产物；及(2)从该第一反应产物中分离出式IV的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)包括以下分步骤(2)(a)将该第一反应产物与酶分离；(2)(b)从该第一反应产物中去除有机溶剂、剩余的酯化剂、和该反应的副产物以得到第二反应产物，该第二反应产物包括式IV的化合物和未被转化的式III的化合物的立体异构体；和(2)(c)从该第二反应产物中分离出式IV的化合物使第三反应产物含有未被转化的式III的化合物的立体异构体。
3.根据权利要求1或2的方法，在步骤(2)后，包括步骤(3)外消旋化该第三反应产物中的未被转化的式III的化合物的立体异构体以得到第四反应产物，该第四反应产物含有式III化合物的所有八种立体异构体的混合物，及将该第四反应产物返至步骤(1)。
4.根据权利要求3的方法，在步骤(3)后，包括步骤(4)水解式IV的化合物以得到所需的式III的化合物的立体异构体。
5.根据权利要求4的方法，其中当R1是异丙醇基或异亚丙基时，在步骤(4)前或后，式IV的化合物或所需的式III的化合物的立体异构体经还原步骤使R1转化为异丙基。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，在步骤(1)前包括以下步骤(a)使式I的化合物 其中R2代表甲基或羟甲基，及R3代表H、碱金属、苄基或烯丙基，在催化剂的存在下与烷化剂反应以得到式II的化合物 其中R1如权利要求1中所定义，及R2和R3如上所定义；和(b)在催化剂的存在下氢化式II的化合物以得到式III的化合物的八种立体异构体的外消旋混合物。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中在步骤(1)中，所述溶剂选自异辛烷、正庚烷、癸烷、甲基环己烷、叔丁基甲基醚、二甲苯、煤油、戊烷、环己烷、己烷、苯、丁醇、甲苯、异丙醇、乳酸乙酯、和丙酮。
8.根据权利要求7的方法，其中在步骤(1)中，所述溶剂是正庚烷。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中步骤(1)中所述酯化剂选自醋酸乙烯酯、乙酸丁酯、辛酸、乙酸异丙烯酯、丁酸乙烯酯、乳酸乙酯和醋酸乙酯。
10.根据权利要求9的方法，其中在步骤(1)中，所述酯化剂是醋酸乙烯酯。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中在步骤(1)中，所述酯化剂与所需的式III的化合物的立体异构体的摩尔比为0.5∶1-30∶1。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中在步骤(1)中，所述有规立构酶选自柱状念珠菌脂肪酶、豪猪胰脂肪酶、荧光假单胞菌脂肪酶、米曲霉脂肪酶、雪白根霉脂肪酶、Rhizomucor miehei脂肪酶、南极念珠菌脂肪酶、爪哇毛霉脂肪酶、无根根霉脂肪酶、娄格法尔特氏青霉脂肪酶、脂解念珠菌脂肪酶、假单胞菌种B型脂蛋白脂肪酶、葱头假单胞菌脂蛋白脂肪酶、Chromobacterium viscosum脂蛋白脂肪酶、嗜热糖苷(thermoglucosidasius)杆菌酯酶、嗜热脂肪杆菌酯酶、米赫毛霉酯酶、豪猪肝酯酶；皱摺念珠菌脂肪酶、米赫毛霉脂肪酶、南极念珠菌B脂肪酶、南极念珠菌A脂肪酶、Chiro-CLEC-CR、Chiro-CLEC-CR(淤浆)、猪肝酯酶、青霉素酰基转移酶、Carlsberg枯草杆菌蛋白酶、Chiro-CLEC-BL(淤浆)、Chiro-CLEC-PC(淤浆)、Chiro-CLEC-EC(淤浆)、米曲霉蛋白酶、PeptiCLEC-TR(淤浆)； ESL-001-01、带稳定剂的ESL-001-01、ESL-001-02、ESL-001-03、ESL-001-05；Chirazyme L4(假单胞菌种)、Chirazyme L5(南极念珠菌A部分)、Chirazyme L1(伯克霍尔德氏菌属)、Chirazyme L6(猪胰酶)、Chirazyme L7、Chirazyme L8；奈普生酯酶、Lipomax、Genzyme、脂蛋白脂肪酶；Novozyme 868、Novozyme 435、固定化南极念珠菌脂肪酶、Nagase酶、A-10FG脂肪酶(爪哇根霉)；Amano AYS、Amano PS、AmanoPSD、AmanoAKD11、和AmanoAKD111。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中在步骤(1)中，所述酶是Amano AK脂肪酶。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中在步骤(1)中，所述有规立构酶的用量为1g/l-60g/l式III的化合物的八种立体异构体的外消旋混合物、所述合适的有机溶剂和所述酯化剂的混合物。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中步骤(1)是在20℃-100℃的温度和大气压或更高压力下进行的。
16.根据权利要求2-15中任一项的方法，其中在步骤(2)后，所述有规立构酶再循环至步骤(1)。
17.根据权利要求2-15中任一项的方法，其中在步骤(1)中，所述有规立构酶被用于连续装置中，其中该有规立构酶被保留在反应器中，并且在步骤(2)(a)中所述第一反应产物离开该反应器，而该酶被留在该反应器中。
18.根据权利要求4-17中任一项的方法，其中在步骤(4)中所述水解是在碱的存在下、在合适的溶剂中、并在低于该溶剂的沸点或低于该反应压力下的反应物的回流温度下进行的。
19.根据权利要求1-18中任一项的方法，其中在式III的化合物中，R1代表异丙基。
全文摘要
一种由式III的化合物的八种立体异构体的外消旋混合物分离单个所需的立体异构体的方法，其中R
文档编号C07C29/19GK1452603SQ01812429
公开日2003年10月29日 申请日期2001年6月11日 优先权日2000年7月7日
发明者珍妮弗·安·查普林, 尼尔·斯托肯斯托姆·加德纳, 罗宾·库马尔·米特拉, 克里斯托弗·约翰·帕金森, 马德里·波特维格, 安德鲁·姆博尼斯瓦·布塔娜, 梅拉尼·达里尔·伊万·迪克森, 迪安·布雷迪, 斯特凡努斯·弗朗西斯·马雷, 沙瓦尼·雷迪 申请人:Csir公司