专利名称：制备(+)－生物素的方法
技术领域：
本发明涉及一种新的使用5-羟基-2(5H)-呋喃酮作为原料制备(+)-生物素的方法。
(+)-生物素被称为维生素H。然而，它也被用作药物活性物质治疗皮肤病以及用作生产性动物(production animals)生长-促进作用饲料添加剂。
多种制备(+)-生物素的方法已经被报道。
美国专利2,489,232公开了制备外消旋体生物素的方法。然而，因为现在已知仅仅旋光的(+)-生物素具有生物学活性，因此制备外消旋体生物素后必须分离成旋光对映体。在一方面，使用外消旋体物质进行所有反应步骤，必须使用两倍量的该物质。另一方面，将外消旋体生物素拆分成相应的对映体使操作复杂化，另外也不经济，因为不希望有的对映体实际上不可能转化为外消旋体，不能再循环进入该方法。
美国专利2,489,235公开了对该方法的改进，其中外消旋物的拆分在早期进行。然而，该方法同样具有这样的缺点，即大多数反应步骤使用外消旋体物质进行，而且，在拆分中形成的不希望有的对映体同样地不可能转化为外消旋体，不能再循环进入该方法。
M.Murakami和同事已经开发了一种制备d1-生物素的改进方法(参见日本专利31669/1970，37775/1970，37776/1970以及3580/1971)。该改进包括在d1-1，3-二苄基六氢噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的4-位置引入羧基丁基。该二酮与1，4-二卤代丁基镁起反应，随后使用二氧化碳羧基化。
此外，Gerecke等在德国专利2058248中公开了一种工艺改进，其中通过三乙胺盐或麻黄素盐旋光拆分以及通过与碱金属氢硼化物反应制备旋光活性内酯，作为早期的旋光活性中间体。
工业应用中显著的缺点是使用昂贵的，具旋光性化合物胆固醇或麻黄素以及昂贵的碱金属氢硼化物。EP申请0161580和0173185的方法具有同样的缺点，即使用昂贵的具旋光性的化合物。
另外，EP申请0154225公开了通过使用溴化三氧杂金刚烷基丁基镁的特殊的格利雅反应，脱水和除去相应的保护基，由1，3-二苄基六氢-1H-噻吩并咪唑二酮制备生物素。该方法不适合对于工业过程，特别是由于它使用昂贵的格利雅化合物。
因此本发明的目的是提供一种从廉价的，易得的化合物开始，在尽可能少数的简单进行的步骤中，以高产率制备所需的(+)-生物素的简单方法。
通过一种新的使用5-羟基-2(5H)-呋喃酮作为原料制备(+)-生物素的方法实现了该目的。此外，通过形成作为中间体的1-氯磺酰基-1，2，2a，3，5，5a-六氢-3-((1R)基氧)呋喃并[3，4-d]氮杂环丁二烯-2-酮的方法实现了该目的。
本发明特别优选1-氯磺酰基-1，2，2a，3，5，5a-六氢-3((1R)-基氧)呋喃并[3，4-d]氮杂环丁二烯-2-酮通过亲核攻击，重排，环化作用，还原和水解开环变为2，3，3a，4，5，5a-六氢-5-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮。然后该产物可进一步以已知方式转变成为(+)-生物素，如果需要，可引入保护基。
按照本发明，通过各种亲核试剂可以引发开环。亲核试剂的选择影响该方法的另外的过程，特别是重排，甚至于2，3，3a，4，5，5六氢-5-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮的形成。对于本发明的目的，优选的亲核试剂是叠氮化物，特别是叠氮化钠，氨和羟胺。
在优选的变体中，开环通过氨作为亲核试剂诱导，所得开环产物进行类似霍夫曼降解的进一步转变。在另一个同样地优选的变体中，开环通过羟胺作为亲核试剂诱导，所得开环产物进行类似贝克曼重排的进一步转变。按照本发明，通过叠氮化物，优选叠氮化钠作为亲核试剂诱导开环，通过温度升高以及随后还原优选使用亚硫酸钠还原，进一步转变所得开环产物，是特别优选的。
更详细地，本发明的方法可按下面更详细的描述进行。
为了进行该方法，首先优选地使用薄荷醇将5-羟基-2(5H)-呋喃酮缩醛化。这里，5-羟基-2(5H)-呋喃酮和(-)-薄荷醇得到(R)-5-((1R)-基氧)-2(5H)-呋喃酮。 该合成步骤可以通过在文献中公开的方法进行(Feringa，B.L；Lange，B.de；Jong，J.C.de；J.Org.Chem.1989，54，2471-2475)。
在一个优选的方案中，原料呋喃酮和薄荷醇以从1∶1.1到1∶1.3，特别是1∶1.2的摩尔比彼此混合，并且被加热到90-140℃，优选约115-125℃的温度。反应完成后，即大约65到80小时，优选约70到75小时的反应时间后，蒸出未反应的薄荷醇。随后纯化，例如通过结晶，纯化得到的残余物。
得到的(R)-5-((1R)-基氧)-2(5H)-呋喃酮可以优选地，与在文献(Fliri，A.；Hohenlohe-Oehringen，K.；Chem.Ber.1980，113，607-613；Hohenlohe-Oehringen，K.Fliri.A.[HoffmannLaRoche & Co AG]EP0022446(1980))中公开的(2H)-色烯的反应方法类似地，与氯磺酰基异氰酸酯起反应。 在与该文献类似的方案中，将氯磺酰基异氰酸酯(CSI)装入反应烧瓶并且冷却至约-70--50℃，优选-65--55℃，特别是-60℃的温度。在进一步冷却并且恒温下以及搅拌下，滴加(R)-5-((1R)-基氧)-2(5H)-呋喃酮在无水四氢呋喃中的溶液。为了完成反应，随后在-45--25℃，特别是在-35℃的温度下，再将混合物搅拌12至20小时。为了进行该反应，优选使用等摩尔量的(R)-5-((1R)-基氧)-2(5H)-呋喃酮和氯磺酰基异氰酸酯。
有利地，通过该反应得到的1-氯磺酰基-1，2，2a，3，5，5a-六氢-3-((1R)-基氧)呋喃并[3，4-d]氮杂环丁二烯-2-酮不用进一步纯化就可以用于进一步的反应。 为了这个目的，优选地将大约1.5至2.5倍量的叠氮化钠溶于水，如果需要，冷却至-10至0℃，滴加至含1-氯磺酰基-1，2，2a，3，5，5a-六氢-3-((1R)基氧)呋喃并[3，4-d]氮杂环丁二烯-2-酮的反应溶液中，冷却至-10-0℃。将这样得到的反应溶液小心地温热至15-35℃，优选室温后，通过添加选自盐酸，硝酸，硫酸和磷酸的无机酸将pH值调节在6.5到7.5之间。对于这个目的，优选使用浓盐酸。随后用选自乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯和二甲苯，优选乙酸乙酯的有机溶剂萃取与叠氮化钠反应形成的二叠氮化物。
该溶液同样地不需进一步纯化。它可以直接在接下来的合成步骤中使用，其中，特别优选的方法中，通过小心温热消除氮。 如果反应在甲苯中进行，氮的放出在约80℃的温度下开始。为了完成该反应，将反应溶液在75-95℃，优选85℃的温度下加热搅拌约45分钟-两个小时。在冷却期间，反应产物1-叠氮磺酰基-2，3，3a，4，6，6a-六氢-4-((1R)-基氧)-6-氧代呋喃并[3，4]咪唑-2-酮沉淀析出。用碳酸钠水溶液作为溶剂煮沸可以优选地水解为2.3，3a，4，6，6a-六氢-4-((1R)-基氧)-6-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮。然后通过冷却反应溶液沉淀析出晶形的产物。减压蒸发母液可增加所得产物的量，这样得到的产率可以为90到95％。
在随后的合成步骤中，基氧基团可以通过已知的方法(例如Jong，J.C.de；Feringa，B.；Tetrahedron Lett.1989，30，7239-7240)被除去，通过还原作为中间体的所形成的半缩醛可以制备该内酯。 为了按照公开的方法进行该反应，将2，3，3a，4，6，6a-六氢-4-((1R)-基氧)-6-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮溶于适当的溶剂，如甲醇，乙醇，乙二醇，乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚，并且加入1N盐酸。该溶液的pH值优选地被调节在1和2之间。除去基得到的半缩醛优选地在NaBH4的存在下被还原成4-羟甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢咪唑-5-羧酸。在通行的反应条件下，羧酸立即以与US2,489,233(Hoffmann-LaRoche & Co AG，Goldberg，M.W.；Sternbach，L.H.)公开的方式类似的方式环化成为已知的2，3，3a，4，5，5a-六氢-5-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮，它可以通过蒸发反应溶液被分离。
通过按与EP-0273270(Lonza AG；Mc Garrity，J；Tenud，L)公开的方法类似的方法，在两个氮原子上引入苄基，可以保护因此得到的2，3，3a，4，5，5a-六氢-5-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮。
为了进行苄基化作用，有利地，将该内酯溶于选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，优选二甲基甲酰胺的非质子溶剂，并且加入大约2到2.5倍摩尔量的苄基氯。将反应混合物冷却至-15-5℃，优选-10-0℃，搅拌下分批少量地逐渐加入2至2.5倍摩尔量的NaH。在加入期间，温度应该保持，如有可能，应该不高于0℃，特别是不超过5℃。
随后将反应混合物在15-30℃的温度下，优选在室温下，再搅拌1.5至3小时。随后按所用每摩尔NaH加入0.1到0.3摩尔的量加入乙酸。将该反应溶液减压蒸干。将残余物转入水中，并且用选自甲苯，二甲苯，己烷和庚烷，优选甲苯，的非极性非质子溶剂萃取。再蒸发有机相，并且将作为残余物得到的粗产品用醇，优选乙醇，重结晶。
然后，按照，例如US-A-3,740,416公开的已知方式，可通过硫内酯将二苄基内酯变为(+)-生物素。
然而，作为中间体得到的1-氯磺酰基-1，2，2a，3，5，5a-六氢-3-((1R)-基氧)呋喃并[3，4-d]氮杂环丁二烯-2-酮不仅仅通过该途径产生(+)-生物素。除用上述公开的叠氮化物开环之外，其他亲核试剂也适于该目的，从而产生相应的其他中间体。
如反应流程VIII所示，借助其他亲核试剂，如，优选氨或羟胺得到的开环产物，同样地可通过本身已知的方法，转变为作为生物素前体的2，3，3a，4，5，5a-六氢-5-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮。
在类似霍夫曼降解(Donaruma，L.G.；Heldt，W.Z.；Org.Reactions 11，1(1960))的优选方案中，中间体进一步转变。这里可以使用Br2或Cl2，并且，也使用较容易处理的次溴酸钠，诱导用氨亲核开环形成的酰胺的氧化。然后用存在于分子中的叠氮磺酰基环化作为中间体形成的异氰酸酯。然后，可按上述还原成2，3，3a，4，5，5a-六氢-5-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮。
按照本发明优选的的方法的另一个变体利用了被称为贝克曼重排(Wallis，E.S.；Org.Reactions3，267(1946))的反应，形成了2，3，3a，4，5，5a-六氢-5-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮。用羟胺亲核开环形成的肟同样地被转变为中间体异氰酸酯。该重排可以通过酸，如磷酸或硫酸，或通过光气，三氯氧化磷，五氯化磷或五氧化二磷诱导。作为在酸中的重排的副反应，基醚保护基直接被除去。然后用存在于分子中的叠氮磺酰基环化异氰酸酯。同样地，可按上面已经描述的还原成2，3，3a，4，5，5a-六氢-5-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮。
下列实施例用来解释本发明，而不限制其保护范围。实施例1 (R)-5-((1R)-基氧)-2(5H)-呋喃酮的制备将50毫摩尔的5-羟基-2(5H)-呋喃酮和60毫摩尔的(-)-薄荷醇彼此混合并且搅拌加热到120℃。反应72小时后，蒸出过量薄荷醇。将所得残余物减压蒸馏，随后用石油醚重结晶，得到对映纯的(R)-5-((1R)-基氧)-2(5H)-呋喃酮。另外的产物通过酸差向异构化从母液分离并且进一步结晶。产率理论产率的62％熔点70-71℃[α]20D-136.4℃(乙醇)实施例2 1-叠氮磺酰基-2，3，3a，4，6，6a-六氢-4-((1R)-基氧)-6-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮的制备将50毫摩尔氯磺酰基异氰酸酯(CSI)装入反应烧瓶并且冷却至-60℃。在恒温以及搅拌下，滴加50毫摩尔(R)-5-((1R)-基氧)-2(5H)-呋喃酮在无水四氢呋喃中的溶液。为了完成反应，随后将该混合物在-35℃再搅拌16小时。
这样得到的1-氯磺酰基-1，2，2a，3，5，5a-六氢-3-((1R)-基氧)呋喃并[3，4-d]氮杂环丁二烯-2-酮不分离，代之以立即进行进一步的转变。
为此，将叠氮化钠(100毫摩尔)水溶液在-10℃-0℃小心地滴加至1-氯磺酰基-1，2，2a，3，5，5a-六氢-3-((1R)-基氧)呋喃并[3，4-d]氮杂环丁二烯-2-酮中。滴加完成时，将该混合物小心地温热至RT，使用浓盐酸将该溶液的pH值调节到6.5至7.5的范围。用甲苯萃取这样形成的二叠氮化物。
将含二叠氮化物的甲苯相慢慢地温热至约85℃。在约80℃开始放出氮。在搅拌下将该混合物再温热大约1小时直到反应完成，气体不再逸出。冷却，1-叠氮磺酰基-2，3，3a，4，6，6a-六氢-4-((1R)-基氧)-6-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮沉淀析出。产率理论产率的52％特征光谱数据相应于文献值。实施例3 2，3，3a，4，6，6a-六氢-4-((1R)-基氧)-6-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮的制备将750毫升水中的实施例2产物与7克亚硫酸钠在沸点加热5小时。当该还原为完成时，冷却，2，3，3a，4，6，6a-六氢-4-((R)-基氧)-6-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮结晶沉淀析出。通过蒸发母液得到另外的部分。产率理论产率的92％特征光谱数据相当于文献值。实施例4 2，3，3a，4，5，5a-六氢-5-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮的制备将2，3，3a，4，6，6a-六氢-4-((1R)-基氧)-6-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮溶于丙酮，并且加入1N HCl。使用NaBH4将除去基形成的半缩醛还原成4-羟甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢咪唑-5-羧酸。在该反应条件环化开链化合物得到已知的2，3，3a，4，5，5a-六氢-5-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮，蒸发反应溶液将其分离。产率理论产率的85％特征熔点Tm＝200-202℃实施例5 内酯保护基苄基的引入将该内酯(50毫摩尔)(实施例4产物)溶于DMF，加入苄基氯(110毫摩尔)。随后在-10℃到0℃分批少量地加入NaH(110毫摩尔)。将该混合物在RT搅拌2小时后，加入乙酸(10毫摩尔)，蒸发反应溶液。将残余物转入水中并且用甲苯萃取。蒸干该甲苯溶液。粗产品用乙醇结晶。产率理论产率的88％熔点Tm＝119-120℃。
权利要求
1.制备(+)-生物素的方法，其特征在于使用5-羟基-2(5H)-呋喃酮作为原料。
2.制备(+)-生物素的方法，其特征在于形成作为中间体的1-氯磺酰基-1，2，2a，3，5，5a-六氢-3-((1R)-基氧)呋喃并[3，4-d]氮杂环丁二烯-2-酮。
3.按照权利要求1和/或权利要求2的方法，其特征在于通过亲核攻击，重排，环化，还原以及水解，使1-氯磺酰基-1，2，2a，3，5，5a-六氢-3-((1R)-基氧)呋喃并[3，4-d]氮杂环丁二烯-2-酮转变为2，3，3a，4，5，5a-六氢-5-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮，后者进一步转变成为(+)-生物素，如果需要，引入保护基。
4.按照权利要求3的方法，其特征在于通过氨作为亲核试剂诱导开环，所得开环产物进行类似霍夫曼降解的进一步的转变。
5.按照权利要求3的方法，其特征在于通过羟胺作为亲核试剂诱导开环，所得开环产物进行类似贝克曼重排的进一步的转变。
6.按照权利要求3的方法，其特征在于通过叠氮化物，优选叠氮化钠，作为亲核试剂诱导开环，所得开环产物通过温度升高进一步转变，随后还原，优选使用亚硫酸钠。
7.按照权利要求1至6中之一个的方法，其特征在于首先用薄荷醇醚化5-羟基-2(5H)-呋喃酮。
8. 5-羟基-2(5H)-呋喃酮作为原料化合物在制备(+)-生物素中的用途。
全文摘要
本发明涉及新的使用5－羟基－2(5H)－呋喃酮作为原料化合物制备(+)－生物素的方法。本发明也涉及1－氯磺酰基－1，2，2a，3，5，5a－六氢－3－((1R)－基氧)呋喃并[3，4－d]氮杂环丁二烯－2－酮作为中间产物形成的方法。
文档编号C07D495/04GK1440413SQ01812468
公开日2003年9月3日 申请日期2001年6月20日 优先权日2000年7月7日
发明者U·海旺, T·科佩, M·施瓦茨 申请人:默克专利股份公司